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Las complicaciones del sistema nervioso plantean desafíos para la rehabilitación y recuperación poscovid-19
Science, Yale, EE.UU. 28 Enero, 2022

Una variedad de complicaciones neurológicas que incluyen confusión, eventos cerebrovasculares y trastornos neuromusculares se manifiestan durante la fase aguda de la COVID-19, pese a que el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 se considera un patógeno respiratorio.  

El artículo de Science* publicado el 20 de enero aborda los problemas de concentración, dolor de cabeza, trastornos sensoriales, depresión e incluso psicosis pueden persistir durante meses después de la infección, como parte de una constelación de síntomas que ahora se denomina Covid Prolongado (CP) o Long Covid.

Incluso los jóvenes con enfermedad inicial leve pueden desarrollar síndromes neuropsiquiátricos agudos de COVID-19 y CP.
Los mecanismos fisiopatológicos no se comprenden bien, aunque la evidencia implica principalmente una disfunción inmunitaria, incluida la neuroinflamación inespecífica y la desregulación autoinmune antineural.

No está claro si las consecuencias neurológicas imprevistas se desarrollan años después de la infección inicial. Con millones de personas afectadas, las complicaciones del sistema nervioso plantean desafíos de salud pública para la rehabilitación y recuperación y para las interrupciones laborales debido a la pérdida de la capacidad funcional.
Existe una necesidad urgente de comprender la fisiopatología de estos trastornos y desarrollar terapias modificadoras de la enfermedad.

Los informes iniciales de síndromes neurológicos que acompañan la COVID-19 describieron cambios en el nivel de conciencia o disfunción cognitiva, debilidad y dolor de cabeza en pacientes hospitalizados atribuibles a cualquier enfermedad aguda grave con trastornos respiratorios y metabólicos.

Los posteriores informes de eventos cerebrovasculares e inflamación aguda o desmielinización del sistema nervioso central o periférico destacaron la afectación específica del tejido neural y cerebrovascular.
A medida que el número de casos aumentó a nivel mundial, se reconoció que el SARS-CoV-2 no solo induce síntomas respiratorios, sino que también afecta múltiples sistemas de órganos, incluidos los riñones, el tracto gastrointestinal, el corazón y el cerebro.

Los síndromes neurológicos y psiquiátricos clínicos en pacientes con COVID-19 agudo han sido delineados por estudios de vigilancia de pacientes hospitalizados. Las autoras citan, a modo de ejemplo, el llevado a cabo en todo el Reino Unido identificó las afecciones neurológicas más comunes como anosmia (pérdida del olfato), accidente cerebrovascular, delirio, inflamación cerebral, encefalopatía, síndromes psiquiátricos primarios y síndromes de nervios periféricos.

El tiempo variado de aparición sugiere que estas condiciones tienen diversos mecanismos fisiopatológicos. Por ejemplo, las complicaciones cerebrovasculares coexisten con la aparición de los síntomas respiratorios o incluso son anteriores a ella, mientras que las afecciones nerviosas periféricas e inflamatorias centrales se manifiestan en promedio 2 semanas después, lo que sugiere que pueden ser el resultado de procesos peri o posinfecciosos.

A pesar de la especulación inicial referida a que el SARS-CoV-2 ingresaba al sistema nervioso central (SNC) por migración en la cavidad nasal y la vía olfativa o el tráfico a través de la barrera hematoencefálica, el análisis del líquido cefalorraquídeo (LCR) de pacientes vivos con manifestaciones neuropsiquiátricas falló casi por igual en la detección del ARN viral mediante la reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa.

En cambio, la preponderancia de la evidencia del LCR y el tejido cerebral sugiere que la activación inmune y la inflamación dentro del SNC son los principales impulsores de la enfermedad neurológica en la COVID-19 aguda. De hecho, en consonancia con los hallazgos en LCR de pacientes vivos, los estudios histopatológicos del tejido cerebral de pacientes que murieron con COVID-19 agudo revelan solo una detección limitada de ácido nucleico o proteína viral del SARS-CoV-2 en el cerebro.

El examen directo del tejido cerebral de la autopsia advierte que las personas fallecidas con COVID-19 agudo tenían una enfermedad grave que no sería representativa de la mayoría de los infectados con SARS-CoV-2. Muchos adolecían trastornos sistémicos o metabólicos antes de la muerte que contribuirían a la patología de manera inespecífica.
Sin embargo, cuando se detectan con poca frecuencia, las células infectadas en el cerebro humano carecen de grupos circundantes de células inflamatorias, lo que sugiere que la presencia de SARS-CoV-2 en el SNC no provoca la encefalitis viral clásica.

El examen de muestras de LCR de pacientes vivos revela neuroinflamación y respuestas neuroinmunes aberrantes durante la fase aguda de la COVID-19.
El LCR muestra una regulación positiva en la expresión de genes regulados por interferón en células dendríticas, junto con células T activadas y células asesinas naturales (NK). Esto se acompaña de un aumento de la interleucina-1 (IL-1) y la IL-12, que no se observa en el plasma sanguíneo.
Además, la expansión clonal específica del LCR de células T y anticuerpos que reconocen epítopos de la proteína espiga del SARS-CoV-2 que reacciona de forma cruzada con antígenos neurales sugiere una compartimentación de la respuesta inmunitaria, aunque no se puede excluir por completo la posibilidad de una infección persistente con replicación viral restringida.

Durante esta fase aguda, también es posible detectar en el LCR otros marcadores de activación de monocitos y daño neuronal. En la siguiente fase subaguda, los pacientes con manifestaciones graves muestran respuestas de interferón disminuidas y marcadores de agotamiento de células T en el LCR.

¿La disfunción vascular generalizada contribuye a las complicaciones del sistema nervioso de COVID-19? La COVID-19 aguda se asocia con un mayor riesgo de evento cerebrovascular en comparación con la enfermedad gripal de gravedad similar, incluso después de corregir los factores de riesgo cerebrovascular.

Los eventos cerebrovasculares manifiestos durante la fase aguda de la COVID-19 a menudo ocurren en personas con vulnerabilidad a la enfermedad vascular (como edad avanzada y enfermedad cardíaca).
También pueden encontrarse aumentos en los marcadores sanguíneos de inflamación vascular, así como evento cerebrovascular, trombosis e infarto en otros tejidos en pacientes COVID-19, lo que señalaría que la inflamación endotelial y la coagulopatía contribuirían a la manifestación de estos eventos.

De hecho, la disfunción vascular de todo el sistema puede caracterizar a la COVID-19 aguda grave y tiene el potencial de contribuir a las manifestaciones de falla del sistema de órganos e inflamación sistémica en las personas más gravemente enfermas. Es plausible que formas sutiles de disfunción vascular generalizada, incluida la microangiopatía trombótica (coágulos de sangre microscópicos) en el cerebro, puedan provocar síntomas neurológicos incluso en ausencia de evento cerebrovascular clínicamente aparente.
Además, el examen de resonancia magnética de alto campo del tejido cerebral demuestra daño microvascular en estructuras sin duda relacionado con manifestaciones neurológicas de COVID-19.

Desde principios de la pandemia de COVID-19, los pacientes han descrito síndromes persistentes después de una infección aguda, ahora llamada CP.
Estos síndromes a menudo incluyen síntomas neurológicos y psiquiátricos predominantes, como dificultad con la memoria, la concentración y la capacidad para realizar tareas cotidianas, dolores de cabeza frecuentes, alteraciones en la sensibilidad de la piel, disfunción autonómica, fatiga intratable y, en casos graves, delirios y paranoia.
Un altó número de personas que experimentan síntomas neurológicos que persisten después de la COVID-19 aguda tienen menos de 50 años y  antes de la infección permanecían sanas y activas.
En particular, la mayoría nunca fue hospitalizada durante su enfermedad aguda de COVID-19, lo que refleja una enfermedad inicial leve.

Para las autoras de la investigación, muchos de los síntomas que experimentan las personas con CP son similares a los de la encefalomielitis miálgica/síndrome de fatiga crónica (EM/SFC), que también se considera un síndrome posinfeccioso causado por una variedad de agentes infecciosos.
Es probable que el estudio de CP también beneficie a los pacientes con EM/SFC debido a que la fisiopatología de la EM/SFC es poco conocida y no existen terapias efectivas que modifiquen la enfermedad disponibles.

También hay superposición en los síntomas de la enfermedad post-Lyme, lo que sugiere la existencia de factores comunes de susceptibilidad del huésped subyacentes

Las dificultades para determinar qué síntomas pueden ser una consecuencia de la infección por SARS-CoV-2 o del agravamiento de condiciones preexistentes o coincidentes, plantean enormes desafíos para la comprensión y enfoques del tratamiento. La mismo acontece con la heterogeneidad de los síntomas que afectan a las personas con CP.

El artículo remarca que pocos estudios categorizaron o examinaron sistemáticamente la historia natural de los síntomas de CP, y mucho menos estudiadiaron su biología.
De los 3.762 encuestados en un estudio en línea de personas con síntomas persistentes después de un COVID-19 documentado o sospechoso, muchos tenían síntomas continuos hasta 7 meses después de la infección inicial, incluidos síndromes neuropsiquiátricos prominentes.

Las imágenes en serie capturadas de forma rutinaria en la cohorte del Biobanco del Reino Unido revelaron (en comparación con un grupo paralelo sin COVID-19) áreas focales de atrofia cerebral en individuos después de la COVID-19, lo que sugiere un biomarcador potencial para los efectos cerebrales del SARS-CoV-2.

Los estudios de tomografía por emisión de positrones (PET) también muestran una disminución de la actividad metabólica en el cerebro en personas con CP.
Sin embargo, se desconoce la fisiopatología que conduce a estos síntomas y cambios cerebrales. Las etiologías potenciales se extrapolan principalmente de la comprensión actual de la patogenia del sistema nervioso durante la fase aguda de la COVID-19.
Estos incluyen activación inmunitaria residual o trastorno autoinmune persistente, activación endotelial en curso o disfunción vascular o residuos de lesiones acumuladas durante la enfermedad aguda.

Los estudios neurológicos sistemáticos de individuos cuidadosamente fenotipados con síntomas neurológicos de CP son esenciales. Estos pacientes a menudo también experimentan estigma, dificultades laborales y problemas de salud mental.
Por lo tanto, según las autoreas, se necesitan certeza diagnóstica e intervenciones terapéuticas para abordar este importante problema de salud pública.


Efectos neuropatógenos del SARS-COV-2
La infección por el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2) puede provocar en su fase aguda efectos neuropsiquiátricos como confusión, accidente cerebrovascular y trastornos neuromusculares.
Estos pueden surgir de neuroinflamación, coagulopatía, lesión neuronal e infección viral en el SNC.

Las causas de los síntomas de CP que afectan el sistema nervioso se deberían a la aparición y persistencia de estos mecanismos.

El alcance total de las complicaciones neurológicas a largo plazo de COVID-19 está pendiente.
Las observaciones de neuroinflamación y lesión neuronal en casos agudos de COVID-19 han planteado la posibilidad de que la infección pueda acelerar o desencadenar el desarrollo futuro de enfermedades neurodegenerativas como Alzheimer o Parkinson.

Todavía no hay información disponible sobre las trayectorias del desarrollo neurológico en los niños, que generalmente experimentan COVID-19 leve y pocos síntomas neurológicos o psiquiátricos durante o después de la enfermedad aguda.
Aquellos que experimentan el raro síndrome inflamatorio multisistémico en niños (MIS-C) pueden tener un riesgo particular de sufrir secuelas neurológicas debido a la activación endotelial generalizada que con frecuencia afecta al cerebro.

¿Cuáles son los factores del huésped que explican la amplia variabilidad en las manifestaciones clínicas, de modo que algunos pacientes desarrollan una enfermedad neurológica aguda y otros desarrollan complicaciones posinfecciosas persistentes?
Será fundamental caracterizar los patrones de desregulación inmunitaria en pacientes con CP. ¿Es posible que la desregulación inmune persistente sea la base de los síntomas continuos? Si es así, esto odría deberse a antígenos del huésped con respuestas autoinmunes o una infección viral persistente con replicación viral restringida en los reservorios de tejido.

Se desconoce también si las intervenciones antivirales o inmunodirigidas al principio del curso de la enfermedad o la vacunación profiláctica contra COVID-19 alterarán la trayectoria de las complicaciones neurológicas de COVID-19.
Las investigaciones que incluyen estudios longitudinales con evaluaciones neurológicas y psiquiátricas y estudios rigurosos entre el huésped y el patógeno de las interacciones sistémicas y del sistema nervioso responderían estas preguntas.

En última instancia, y atentos a que la CP la experimentan un gran número de personas en todo el mundo, el artículo recomienda en sus conclusiones que se necesitan ensayos de intervención basados ??en los descubrimientos descriptos para determinar enfoques que reduzcan o reviertan los efectos de la COVID-19 en el sistema nervioso.



* Science
Nervous system consequences of COVID-19
Serena Spudich, Avindra Nath
20 enero, 2022
Vol 375, Issue 6578, pp. 267-269
DOI: 10.1126/science.abm2052