CONTROVERSIAS ACERCA DE LA INTERACCIÓN EXACTA ENTRE EL SISTEMA SIMPÁTICO Y LA RESISTENCIA A LA INSULINA EN LA OBESIDAD Y LA HIPERTENSIÓN

Artículo completo
Introducción

La obesidad y la hipertensión frecuentemente se encuentran asociadas. Estas enfermedades y la hipertensión asociada con la obesidad son importantes factores de riesgo de diabetes mellitus y de enfermedad cardiovascular, y en la actualidad son problemas de salud crecientes a nivel mundial. Numerosas observaciones clínicas y epidemiológicas demostraron una íntima relación entre el sistema nervioso simpático (SNS) y la resistencia a la insulina con la hipertensión, la obesidad y la hipertensión relacionada con la obesidad.^1-18 Muchos investigadores han indicado que la resistencia a la insulina puede tener un papel importante en la hipertensión y la obesidad, y que la actividad del SNS acompaña la resistencia a la insulina.^13,17-19 Por otro lado, Masuo y col.^1,2,20 informaron en estudios longitudinales que la actividad simpática podría ser el primus movens en la hipertensión, la obesidad y la hipertensión relacionada con obesidad. Sin embargo, los mecanismos exactos mediante los cuales la obesidad lleva a hipertensión son aún inciertos. Comprenderlos podría ayudar a desarrollar programas de pérdida de peso más efectivos y especialmente tratamientos (farmacológicos) para pacientes con hipertensión relacionada con la obesidad. Conocer esos mecanismos permitiría explicar por qué no todos los sujetos obesos tienen hipertensión,^1,2 o por qué no todos los sujetos que tienen éxito en perder peso logran reducir su tensión arterial.^3,21,22

Recientemente se han recopilado datos que demuestran que la hipertensión humana y la obesidad tienen fuertes determinantes genéticos.^23-25 Diversos estudios clínicos y epidemiológicos transversales han demostrado una fuerte relación entre el polimorfismo de los receptores adrenérgicos β2 y β3, la resistencia a la insulina la, obesidad y la hipertensión.^26-50 Los polimorfismos en β2 y β3 son importantes en la patogénesis de la hipertensión y de la hipertensión asociada a la obesidad con incremento de la actividad del SNS;^26,51 sin embargo, son pocos los estudios que han investigado las funciones de los polimorfismos de los receptores β adrenérgicos en las relaciones entre la actividad del sistema simpático y la resistencia a la insulina.

El propósito de esta revisión es brindar información actual sobre estos temas importantes, pero aún controversiales, en la que incluimos nuestros propios hallazgos. De manera de poder comprender mejor la contribución del SNS, la resistencia a la insulina y los polimorfismos de los receptores adrenérgicos β2 y β3, en el desarrollo y mantenimiento de la obesidad y de la hipertensión y poder prevenir el consiguiente incremento ponderal (obesidad) o el aumento de la presión arterial (hipertensión), y colaborar, en teoría, a la implementación de tratamientos racionales para la hipertensión relacionada con la obesidad.

Actividad incrementada del SNS en hipertensión, obesidad e hipertensión relacionada con la obesidad

Los resultados de muchos estudios transversales muestran que la concentración plasmática de noradrenalina,^{4,9,15,20,23,24} la excreción urinaria de 24 horas de noradrenalina,¹¹ la actividad muscular estimulada por el sistema simpático medida mediante microneurografía,^6,10,52 y el excedente de noradrenalina⁷ se encuentran elevados en las personas hipertensas y obesas en relación con las personas normotensas o las delgadas. Varios estudios longitudinales han examinado los efectos del cambio de peso (aumento o reducción),^1-3 del incremento de la presión arterial sin aumento ponderal,^1,20 y de la elevación de la presión arterial inducida por el incremento de peso² sobre la actividad del SNS. Los hallazgos del aumento de la actividad simpática durante el incremento de peso,^1,2,53,54 la elevación de la tensión arterial^1,2,20 o la reducción de la actividad simpática durante la pérdida de peso^3,12,13,21 demuestran la fuerte relación entre la actividad simpática, la hipertensión y la obesidad.

Goldstein⁵⁵ y Young y Macdonald⁵⁶ utilizaron la técnica del metanálisis y observaron que existía información conflictiva sobre la actividad del SNS en hipertensión y en obesidad. Las discrepancias pueden surgir debido a la presencia de variables de confusión que requieren ser consideradas cuando se examinan las relaciones entre la actividad del SNS y la hipertensión. Estas incluyen, entre otras, etnia,⁵⁷ edad,^58,59 sexo,^46,60 estrés postural o mental^9,61,62 o físico,⁶³ gravedad de la hipertensión,^52,60 distribución de la grasa,^64,65 ingesta de sodio,^9,58 antecedentes genéticos de hipertensión (historia familiar de hipertensión)^23,62 o antecedentes genéticos de obesidad (historia familiar de obesidad).^24,66

Relaciones entre la resistencia a la insulina y el incremento de la actividad simpática en la hipertensión

La resistencia a la insulina en la hipertensión se encuentra bien documentada en diversos estudios clínicos y epidemiológicos.^11,67 Se ha observado la íntima relación entre la actividad del SNS y la resistencia a la insulina en la hipertensión.^{1,11,13,14,21} Varios investigadores han informado que la administración crónica de insulina eleva la tensión arterial en las ratas,⁶⁸ a pesar de que la insulina tiene efectos sobre la vasodilatación.^18,69,70 Masuo y col.⁷¹ observaron en varones japoneses no obesos, una prevalencia significativamente más alta de hiperinsulinemia en pacientes hipertensos (hipertensos establecidos o fronterizos) comparados con individuos normotensos.

Los sujetos normotensos con hiperinsulinemia tenían niveles más elevados de presión arterial y de noradrenalina plasmática comparados con aquellos sin hiperinsulinemia. Sin embargo, los sujetos con hipertensión establecida o fronteriza tienen niveles similares de presión arterial y noradrenalina plasmática con niveles normales o elevados de insulina en sangre, lo que sugiere que la relación entre la actividad del sistema simpático y la hiperinsulinemia puede ser diferente entre normotensos e hipertensos. Los individuos que presentaban hiperactividad (> media + 2 DE en sujetos normotensos) mostraron una mayor frecuencia de hiperinsulinemia, y los hiperinsulinémicos tenían mayor frecuencia de hiperactividad simpática. Los sujetos con hiperinsulinemia presentaban hiperactividad del sistema simpático, pero no todos estos últimos tenían hiperinsulinemia.

La hiperinsulinemia causada por la sobrecarga de glucosa produce un número significativamente mayor de respuestas con actividad en el SNS (de acuerdo con los niveles plasmáticos de noradrenalina) en sujetos sensibles a la insulina no obesos que en los insulinorresistentes.⁷² Se observaron, recientemente, resultados similares en sujetos obesos con síndrome metabólico, mediante métodos de derrame de adrenalina de cuerpo entero.⁷³ Estos hallazgos indican que la relación entre la actividad del SNS y la resistencia a la insulina podría ser diferente entre personas con resistencia a la insulina y sin ella. Masuo y col.^1,20 informaron que, de acuerdo con estudios longitudinales, la alta concentración de adrenalina puede predecir una elevación futura de la presión arterial, que acompaña a un deterioro en la resistencia a la insulina (mostrado en el modelo de evaluación de la homeostasis de la resistencia a la insulina (índice HOMA-IR) en sujetos no obesos, normotensos. Las personas no obesas fronterizas y los pacientes con hipertensión establecida que mostraron una elevación mayor de la tensión arterial, sin cambios luego de un período de diez años, tenían niveles de noradrenalina y de HOMA-IR elevados al momento de ingreso y mayor elevación posterior en esos parámetros.²⁰ Las observaciones de los estudios longitudinales podrían proveer una fuerte evidencia del vínculo entre la alta actividad del SNS que acompaña a la resistencia a la insulina con el inicio de la hipertensión. Al evaluar en conjunto a los sujetos no obesos y normotensos, la actividad incrementada del SNS puede tener un papel significativo en el incremento de la presión arterial, y la resistencia a la insulina podría ser un mecanismo complementario para la elevación de la presión arterial (hipertensión). En los pacientes hipertensos que se presentan con un incremento de la actividad del sistema nervioso y la resistencia a la insulina, la hiperactividad de ambas se relaciona con incrementos posteriores de la presión arterial.

Las relaciones entre la resistencia a la insulina y el incremento de la actividad simpática en la obesidad

Está ampliamente reconocido que la resistencia a la insulina y la hiperinsulinemia se relacionan con la obesidad.^11,74-76 Además, muchos estudios epidemiológicos y clínicos han mostrado una íntima relación entre la actividad del SNS y los niveles de insulina en la obesidad.^{13,18,19,71,75,77} Diversas investigaciones longitudinales han examinado el efecto de los cambios en el peso corporal (aumento o reducción) en la actividad del SNS y la sensibilidad a la insulina (niveles en ayunas de insulina y HOMA-IR). Se ha observado la elevación de la actividad del SNS y de los niveles de insulina durante el aumento de peso,^2,53,54 y el fenómeno inverso durante la pérdida de peso.^{3,12,13,21,78,79} Estas investigaciones longitudinales han mostrado que el aumento tanto de la actividad simpática como de la resistencia a la insulina está íntimamente relacionado con la obesidad (aumento de peso), su inicio y su mantenimiento.

Hipótesis de Lysberg

Diversos investigadores han señalado que la resistencia a la insulina, no el incremento en la actividad del SNS, tiene un papel destacado en la hipertensión, la obesidad y la hipertensión relacionada con la obesidad.^13,17-19,77 Lysberg y otros investigadores examinaron el efecto de la alimentación y el ayuno sobre la actividad del SNS en el tejido cardíaco de animales; notaron que la alimentación aumentaba la actividad simpática, mientras que el ayuno tenía el efecto opuesto.^17,80,81 La ingesta de energía estimula la hiperinsulinemia, la actividad del SNS, lo que resulta en un incremento de la presión arterial, en un ciclo que inhibe la termogénesis. La estimulación simpática mediada por la insulina en los sujetos obesos es un mecanismo compensatorio para restaurar el equilibrio energético al incrementar la tasa metabólica.¹⁷ Por lo tanto, la hiperinsulinemia y la resistencia a la insulina en los sujetos obesos son parte de una respuesta para limitar un mayor incremento de peso mediante la estimulación de la actividad simpática y la termogénesis.¹⁸

Hipótesis de Julius

El gasto reducido de energía y de la tasa metabólica en reposo predice un incremento de peso (obesidad). El SNS participa al regular el equilibrio energético mediante la termogénesis. Masuo y col.^1,2,26 informaron, en una investigación longitudinal, que la actividad simpática incrementada (evaluada mediante los niveles plasmáticos de noradrenalina) puede ser el primus movens de la futura ganancia ponderal en sujetos originalmente no obesos normotensos, y que la resistencia a la insulina puede ser un factor auxiliar. Durante la pérdida de peso, la reducción de la noradrenalina plasmática seguida de la disminución en el índice HOMA-IR como un marcador de la resistencia a la insulina, fueron significativamente mayores en sujetos que experimentaban una pérdida significativa de peso en comparación con los que no la tenían.^3,21,22 Estas observaciones en este estudio longitudinal apoyan la hipótesis de Julius, que señala que la actividad simpática aumentada en el músculo esquelético produce una vasoconstricción neurogénica, por lo tanto, reduce el flujo sanguíneo a los músculos y, en consecuencia, induce un situación de resistencia a la insulina al reducir la liberación y el consumo de glucosa. Tanto la elevación de la presión arterial como los incrementos de peso pueden reflejar un aumento primario de tono del SNS.

Valentini y col.⁸² han informado atenuación de las respuestas a la infusión de isoproterenol en el consumo de energía hemodinámico en los pacientes hipertensos. Sus hallazgos sobre una reducción generalizada de la respuesta adrenérgica beta apoya la hipótesis de que la actividad incrementada del SNS a través del descenso en la regulación de la termogénesis, realizada por los receptores adrenérgicos beta, puede facilitar la aparición de obesidad en la hipertensión. Por lo tanto, especulan que la hipertensión inducida por la actividad del sistema simpático puede conducir a obesidad, y esto está apoyado por estudios epidemiológicos en los que se muestra que los pacientes hipertensos están más propensos a la obesidad.

El consumo crónico alto de calorías se convierte en grasa corporal en el inicio de la resistencia a la insulina y en un incremento de la actividad del SNS. Por lo tanto, la hipertensión asociada con obesidad es una consecuencia no deseada de los mecanismos necesarios en el sujeto obeso para restaurar el equilibrio energético y limitar un mayor incremento de peso, pero al costo de la hiperinsulinemia y del aumento de la actividad del SNS.¹⁸ Por lo tanto, las discrepancias sobre las interrelaciones entre la actividad simpática y la sensibilidad a la insulina podrían ser consecuencia de la gravedad de la hipertensión o de la obesidad^72,83 o de la duración de esta última.^14,23,24,26

Actividad incrementada del SNS y la resistencia a la insulina en la hipertensión inducida por la obesidad

Numerosas observaciones que incluyen estudios transversales y longitudinales han demostrado que la actividad incrementada de sistema simpático y la resistencia a la insulina tienen papeles importantes en el inicio y mantenimiento de la obesidad, la hipertensión, y la hipertensión inducida por la obesidad resultante, como se ha mencionado previamente.

El estímulo de los receptores beta adrenérgicos aumenta el consumo de energía total. Una estimulación crónica del SNS causa un descenso en la función de los receptores beta adrenérgicos. Si la reducción de la respuesta de éstos se generaliza sobre el consumo de energía, se podría disminuir la capacidad de los pacientes hipertensos para disipar el exceso de calorías. Esto inevitablemente desembocaría en aumento de peso y en hipertensión relacionada con la obesidad.

Debe hacerse notar, sin embargo, que no todos los sujetos obesos tienen hipertensión. Masuo y col.² evaluaron el peso corporal y la presión arterial durante un período de 12 meses en una población masculina japonesa. Solamente el 47% de los sujetos no obesos y el 70% de los obesos, que incluía tanto individuos normotensos como hipertensos mostraron elevación significativa de la presión arterial a los 6 meses, y el 50% de los sujetos no obesos y el 74% de los obesos a los 12 meses. El incremento fue considerado significativo cuando superaba el 10% de elevación en la presión arterial media. En otro estudio sobre pérdida de peso se ha señalado que el 64% de los sujetos obesos con una reducción de peso significativa resultó en una disminución significativa (más del 10%) en la presión arterial luego de 24 semanas.²¹ En ambas investigaciones, los cambios en la noradrenalina plasmática tuvieron un mayor impacto en comparación con los cambios en el HOMA-IR, especialmente en individuos no obesos normotensos, mientras que los sujetos obesos tuvieron cambios similares en la noradrenalina plasmática y el HOMA-IR independientemente de que presentaran cambios significativos en la presión arterial. Estos hallazgos sugieren que el SNS puede tener un papel clave en determinar quién elevará la presión durante el incremento de peso; sin embargo, el estado de hipertensión u obesidad puede contribuir a las diferentes relaciones entre la actividad del SNS y la resistencia a la insulina. Se requieren nuevos estudios que clarifiquen mejor los mecanismos de la hipertensión inducida por obesidad.

Receptores beta adrenérgicos en obesidad e hipertensión
Subtipos y funciones de los receptores adrenérgicos beta

La estimulación de los receptores beta adrenérgicos por el SNS es un modulador fisiológico del gasto de energía preprandial y posprandial^84-86 y del gasto diario total.⁸⁷ Además, una gran parte de la actividad del sistema simpático participa en el gasto de energía en el músculo esquelético⁸⁵ y en el tejido adiposo de los hombres blancos⁸⁶ a través del receptor beta adrenérgico como receptor lipolítico dominante. Es de destacar que el receptor adrenérgico β2 en músculo esquelético tiene un efecto sobre la vasodilatación arterial. Por lo tanto, el receptor beta adrenérgico podría regular tanto la grasa como la presión arterial (Tabla 1).

El receptor adrenérgico β3, que está principalmente expresado en el tejido adiposo, se diferencia del receptor adrenérgico β2 de dos maneras: tiene menor afinidad por las catecolaminas y resiste la desensibilización (i.e. disminución). Esas características diferentes pueden producir efectos diferenciados de las catecolaminas sobre el receptor adrenérgico β2 y el receptor adrenérgico β3. El receptor adrenérgico β3 estimula la movilización de los lípidos de las células grasas blancas e incrementa la termogénesis en los lipocitos marrones. Una reducción de la actividad del receptor adrenérgico β3 en las células grasas blancas puede reducir la lipólisis y por lo tanto causar retención de lípidos en las células grasas. La lenta lipólisis puede contribuir fuertemente a la obesidad visceral en humanos; el tratamiento en el modelo con animales de agonistas β3 selectivos reduce los depósitos de grasa más efectivamente.

El polimorfismo del receptor adrenérgico β2 versus la resistencia a la insulina

Un gran número de estudios y de revisiones han establecido que existe una fuerte relación entre los polimorfismos del los receptores adrenérgicos β3, obesidad e hipertensión.⁸⁸ En esta revisión nos hemos centrado en las relaciones entre la resistencia a la insulina y los polimorfismos de los receptores adrenérgicos β2 y β3. Los receptores beta adrenérgicos modulan la termogénesis y la reactividad vascular a través de las catecolaminas, pero no la resistencia a la insulina.

Masuo y col.²⁶ informaron que hombres no obesos, normotensos, con alelo Gly16 del Arg16Gly que se acompañan con altos niveles de noradrenalina plasmática presentaban con mayor frecuencia elevación en el índice HOMA-IR como un indicador de la resistencia a la insulina.⁵¹ En un estudio de pérdida de peso de 24 meses de duración, el alelo Gly16 del Arg16Gly –el receptor adrenérgico β2– estuvo asociado con resistencia en el largo plazo (24 meses), pérdida de peso significativa y resistencia a la insulina, observada en un índice HOMA-IR más alto a lo largo de todo el período de estudio, que acompañaban niveles en plasma más elevados de noradrenalina.²² Estos hallazgos son una fuerte evidencia del vínculo entre los polimorfismos del receptor β2 y la resistencia a la insulina asociados con el incremento de la actividad del SNS. Además, consideran que las relaciones entre los polimorfismos de los receptores adrenérgicos β2 que acompañan al incremento en la actividad simpática, obesidad, hipertensión y la resistencia a la insulina podrían estar relacionados con una activación alterada del sistema simpático a través de los receptores adrenérgicos β2.^50,89 Los resultados presentados por Vamentini y col.⁸² podrían apoyar la hiperactividad del sistema simpático inducida por la disminución de los receptores beta adrenérgicos. Debe destacarse que esta serie de estudios en la población japonesa es la primera que estudian de manera simultánea los polimorfismos de los receptores adrenérgicos β2 y β3, la actividad del SNS (evaluada mediante los niveles plasmáticos de noradrenalina) y la resistencia a la insulina, a pesar de que no han logrado observar las relaciones entre los polimorfismos de los receptores adrenérgicos β3 y la resistencia a la insulina, como señalaron otros investigadores.

Muchos estudios clínicos y epidemiológicos han demostrado la asociación entre los polimorfismos del receptor adrenérgico β2 con resistencia a la insulina, obesidad y hipertensión, que con frecuencia involucran la resistencia a la insulina, pero los resultados también son controvertidos (resumidos en las Tablas 2 y 3).

Los polimorfismos de receptor adrenérgico β2 contribuyen a su función

Los estudios de estimulación en células cultivadas demuestran que los receptores Gly16 tienen mayor reducción en número o mayor disminución en comparación con Arg16, mientras que el receptor Glu27 es más resistente a la baja que la variante Gln27.⁹⁵ Diversas investigaciones han estudiado el impacto de los polimorfismos en la respuesta vascular.^31-33,96 Gratze y col.³² encontraron que jóvenes blancos normotensos homocigotas para el alelo Gly16 tenían presión arterial más elevada y menor vasodilatación arterial luego de la infusión del agonista β2 salbutamol. Hoit y col.³³ tuvieron resultados similares mediante el agonista terbutalina. Los sujetos con el alelo Gly16 tenían un nivel más elevado de noradrenalina plasmática al inicio, un mayor incremento de noradrenalina luego de un período de 5 años y presentaban con mayor frecuencia un significativo aumento de peso y una elevación en la presión arterial.²⁶ Estos hallazgos sugieren que el alelo Gly16 contribuye a la merma en la función del receptor adrenérgico β2.^32,95

Por otro lado, tres estudios que investigaban el aumento de flujo sanguíneo en los miembros inferiores inducido por isoprenalina encontraron que los voluntarios homocigotas para Gly16 presentaban una mayor respuesta vasodilatadora que los voluntarios homocigotas para el Arg16.³⁴ Stob y col.⁹⁷ demostraron que los individuos homocigotas portadores de Arg16 tenían una respuesta termogénica activación selectiva de los receptores adrenérgicos β2. Large y col.³¹ informaron que los polimorfismos de Arg16Gly que estaban asociados con una función alterada del receptor beta adrenérgico con el transportador de Gly16, mostraban un incremento de la sensibilidad agonista cinco veces mayor, sin cambios en la expresión de los receptores beta adrenérgicos en el tejido adiposo. No observó una asociación significativa entre el polimorfismo de Gln27Gly y los cambios en la función receptor beta adrenérgico. Bell y col.⁹⁸ informaron que la respuesta del gasto de energía en reposo al estímulo no específico de los receptores beta adrenérgicos (con infusión de isoproterenol) no difería entre de los tres genotipos de Arg16Gl.

Se han publicado también resultados controvertidos con respecto a los efectos de las variaciones genéticas en la modulación del SNS sobre el gasto de energía.

Polimorfismos de los receptores adrenérgicos β3 versus resistencia a la insulina

La Tabla 4 muestra los mayores estudios poblacionales que involucran la relación entre el polimorfismo del receptor adrenérgico β3 (Trp64Arg) y la resistencia a la insulina (Tabla 4).

Tabla 4

Discrepancias en la relación entre los polimorfismos de los receptores adrenérgicos β2 y β3, resistencia a la insulina, obesidad e hipertensión

Las relaciones entre los polimorfismos de los receptores adrenérgicos β2 y β3, la actividad simpática, la resistencia a la insulina, la hipertensión y la obesidad aún no son concordantes. Las discrepancias de estos resultados podrían estar asociadas con haplotipos,^27,99 etnia,⁹³ diferencias de sexo,^46,94 gravedad de la obesidad^47,89 y gravedad de la hipertensión. Los haplotipos de los polimorfismos tienen una fuerte influencia en la función de cada polimorfismo en los receptores beta adrenérgicos.^27,99 Large y col.³¹ encontraron en 140 mujeres con una gran variación en el índice de masa corporal (IMC) que la relación entre el polimorfismo Gln27Glu y obesidad era diferente de acuerdo con la presencia o ausencia del alelo Gly16 de Arg16Gly, lo que indica que los haplotipos del polimorfismo del receptor adrenérgico β2 son importantes en relación con la obesidad.

Es de destacar que la actividad del SNS está relacionada mediante los receptores beta con el peso corporal y la presión arterial. La íntima relación entre la actividad del sistema simpático y la resistencia a la insulina podría depender de los polimorfismos de los receptores beta adrenérgicos. Así, se podría especular que la fuerte asociación entre los polimorfismos de los receptores beta adrenérgicos y la resistencia a la insulina podría brindar pruebas de que la actividad aumentada del SNS seguida por la resistencia a la insulina podría tener un papel significativo en la hipertensión y en la obesidad, debido a que los polimorfismos del receptor beta adrenérgico podrían relacionarse con la resistencia a la insulina a través de la actividad incrementada del sistema simpático.

Conclusiones

El papel del SNS, la resistencia a la insulina y el polimorfismo en los receptores adrenérgicos β2 y β3 en hipertensión, obesidad e hipertensión relacionada con obesidad fue analizado mediante una revisión bibliográfica. Los estudios relevantes sobre la actividad de SNS, la resistencia a la insulina o el polimorfismo de los receptores adrenérgicos β2 y β3 muestran que estos mecanismos pueden contribuir al inicio y mantenimiento de la obesidad, de la hipertensión y de la hipertensión relacionada con la obesidad. Sin embargo, se han realizado pocos estudios que evalúen a la relación entre el polimorfismo de los receptores adrenérgicos β2 y β3, la actividad del SNS y la resistencia a la insulina durante la misma investigación. Una mejor comprensión de las relaciones entre los antecedentes genéticos (polimorfismos) con el SNS y la resistencia a la insulina como la causa del aumento de la presión arterial y del incremento de peso podría tener consecuencias clínicas (tratamientos) en la hipertensión relacionada con la obesidad. Una mayor claridad en la patogénesis y en los mecanismos de la hipertensión relacionada con obesidad puede contribuir a su prevención. Se requieren nuevos estudios para conocer estas relaciones y los mecanismos de la hipertensión asociada a obesidad.

Bibliografía del artículo
1. Masuo K, Kawaguchi H, Mikami H, Ogihara T, Tuck ML. Serum uric acid and plasma norepinephrine concentrations predict subsequent weight gain and blood pressure elevation. Hypertension 42:474-480, 2003.
2. Masuo k, Mikami H, Ogihara T, Tuck ML. Weight gain-induced blood pressure elevation. Hypertension 35:1135-1140, 2000.
3. Masuo K, Mikami H, Ogihara T, Tuck ML. Weight reduction and pharmacological treatment in obese hypertensives. Am J Hypertens 15:530-538, 2001.
4. Masuo K, Mikami H, Itoh M, Ogihara T, Tuck ML. Sympathetic activity and body mass index contribute to blood pressure levels. Hypertens Res 23:303-310, 2000.
5. Mancia G, Grassi G, Parati G, Daffonchio A. Evaluating sympathetic activity in human hypertension. J Hypertens 11:S13-S19, 1993.
6. Grassi G. Role of the sympathetic nervous system in human hypertension. J Hypertens 16(12 Pt2):1979-1987, 1998.
7. Rumantir MS, Vaz M, Jennings GL, et al. Neural mechanisms in human obesity-related hypertension. J Hypertens 17:1125-1135, 1999.
8. Tuck ML. The sympathetic nervous system in essential hypertension. Am Heart J 112:877-886, 1986.
9. Masuo K, Ogihara T, Kumahara Y, Yamatodani A, Wada H. Plasma norepinephrine and dietary sodium intake in normal subjects and patients with essential hypertension. Hypertension 5:767-771, 1983.
10. Grassi G, Seravalle G, Cattaneo BM, et al. Sympathetic activation in obese normotensive subjects. Hypertension 25(Pt 1):560-563, 1995.
11. Ward KD, Sparrow D, Landsberg L, Young JB, Vokonas PS, Weiss ST. Influence of insulin, sympathetic nervous system activity, and obesity on blood pressure: the Normative Aging Study. J Hypertens 14:301-308, 1996.
12. Anderson B, Elam M, Wallin BG, Bjorntorp P, Anderson OK. Effect of energy-restricted diet on sympathetic muscle nerve activity in obese women. Hypertension 18:783-789, 1991.
13. Straznicky NE, Lambert EA, Lambert GW, Masuo K, Esler MD, Nestle PJ. Effects of dietary weight loss on sympathetic activity and cardiac risk factors associated with the metabolic syndrome. J Clin Endocrinol Met 90:5998-6005, 2005.
14. Masuo K. Obesity-related hypertension: Role of sympathetic nervous system, insulin, and leptin. Curr Hypertens Rep 4:112-118, 2002.
15. Esler M, Straznicky N, Eikelis N, Masuo K, Lambert G, Lambert E. Mechanisms of sympathetic activation in obesity-related hypertension. Hypertension 48:787-796, 2006.
16. Corry DB, Tuck ML. Obesity, hypertension, and sympathetic nervous system activity. Curr Hypertens Rep 1:119-126, 1999.
17. Landsberg L. Diet, obesity and hypertension. A hypothesis involving insulin, the sympathetic nervous system, and adaptive thermogenesis. Q J Med 236:1081-1090, 1986.
18. Landsberg L. Insulin-mediated sympathetic stimulation: role in the pathogenesis of obesity-related hypertension (or, how insulin affects blood pressure, and why). J Hypertens 15:523-528, 2001.
19. Anderson EA, Hoffman RP, Balon TW, Sinkey CA, Mark AL. Hyperinsulinemia produces both sympathetic neural activation and vasodilation in normal humans. J Clin Invest 87:2246-2252, 1991.
20. Masuo K, Mikami H, Ogihara T, Tuck ML. Sympathetic nerve hyperactivity precedes hyperinsulinemia and blood pressure elevation in a young, nonobese Japanese population. Am J Hypertens 10:77-83, 1997.
21. Masuo K, Mikami H, Ogihara T, Tuck ML. Differences in mechanisms between weight loss-sensitive and -resistant blood pressure reduction in obese subjects. Hypertens Res 24:371-376, 2001.
22. Masuo K, Katsuya T, Kawaguchi H, et al. Rebound weight gain as associated with high plasma norepinephrine levels that are mediated through polymorphisms in the beta2-adrenoceptor. Am J Hypertens 18:1508-1516, 2005.
23. Masuo K, Mikami H, Ogihara T, Tuck ML. Familial hypertension, insulin, sympathetic activity, and blood pressure elevation. Hypertension 32:96-100, 1998.
24. Masuo K, Mikami H, Ogihara T, Tuck ML. Familial obesity, sympathetic activation and blood pressure level. Blood Press 10:199-204, 2001.
25. Cui JM, Hopper JL, Harrap SB. Genes and family environment explain corrections between blood pressure and body mass index. Hypertension 40:7-12, 2002.
26. Masuo K, Katsuya T, Fu Y, Rakugi H, Ogihara T, Tuck ML. 2- and 3-adrenergic receptor polymorphisms are related to the onset of weight gain and blood pressure elevation over 5 years. Circulation 111:3429-3434, 2005.
27. Pereira AC, Floriano MS, Mota CF, et al. 2 adrenoceptor functional gene variants, obesity, and blood pressure level interactions in the general population. Hypertension 42[part 2]:685-692, 2003.
28. Meirhaeghe A, Helbecque N, Cottel D, Amouyel P. Impact of polymorphisms of the human beta2-adrenoceptor gene on obesity in a French population. Int J Obes Relat Metab Disord 24:382-387, 2000.
29. Herrmann SM, Nicaud V, Tiret L, et al. Polymorphisms of the beta2-adrenoceptor (ADRB2) gene and essential hypertension: the ECTIM and PEGASE studies. J Hypertens 20:229-235, 2002.
30. Leineweber K, Buscher R, Bruck H, Brodde OE. Beta-adrenoceptor polymorphisms. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 369:1-22, 2004.
31. Large V, Hellstrom L, Reynisdottir S, et al. Human beta2-adrenoceptor gene polymorphisms are highly frequent in obesity and altered adipocytes beta2-adrenoceptor function. J Clin Invest 100:3005-3013, 1997.
32. Granze G, Fortin J, Labugger R, et al. 2-adrenergic receptor variants affect resting blood pressure and agonist-induced vasodilation in young adult Caucasians. Hypertension 33:1425-1430, 1999.
33. Hoit BD, Suresh DP, Craft L, Walsh RA, Liggett SB. Beta2-adrenergic receptor polymorphisms at amino acid 16 differentially influence agonist-stimulated blood pressure and peripheral blood flow in normal individuals. Am Heart J 139:539-542, 2000.
34. Leineweber K. Beta-adrenergic receptor polymorphism in human cardiovascular disease. Ann Med 36(Suppl.1):64-69, 2004.
35. Ellsworth DL, Coady SA, Chen W, et al. Influence of the beta2-adrenergic receptor Arg16Gly polymorphism on longitudinal change in obesity from childhood through young adulthood in a biracial cohort: the Bogalusa Heart Study. Int J Obes Relat Metab Disord 26:928-937, 2002.
36. Kim SH, Kim DJ, Seo IA, et al. Significance of beta2-adrenergic receptor gene polymorphism in obesity and type 2 diabetes mellitus in Korean subjects. Metabolism 51:833-837, 2002.
37. Van Rossum CT, Hoebee B, Seidell JC, et al. Genetic factors as predictor of weight gain in young adult Dutch men and women. Int J Obes Relat Metab Disord 26:517-528, 2002.
38. Garenc C, Perusse L, Chagnon YC, et al. Heritage Family Study. Obes Res 11:612-618, 2003.
39. Ellsworth DL, Coady SA, Chen W, Srinivasan SR, Boerwinkle E, Berenson GS. Interactive effects between polymorphisms in the bata-adrenergic receptors and longitudinal changes in obesity. Obes Res 13:519-526, 2005.
40. Ukkola O, Tremblay A, Bouchard C. Beta2-adrenergic receptor variants are associated with subcutaneous fat accumulation in response to long-term overfeeding. Int J Obes Relat Metab Disord 25:1604-1608, 2001.
41. Gjesing AP, Andersen G, Burgdorf KS, et al. Studies of the associations between functional beta (2) -adrenergic receptor variants and obesity, hypertension and type 2 diabetes in 7808 white subjects. Diabetologia 50:563-568, 2007.
42. Kurokawa N, Nakai K, Kameo S, Liu ZM, Satoh H. Association of BMI with the 3-adrenergic receptor gene polymorphism in Japanese. Meta-analysis. Obesity Res 9:741-745, 2001.
43. Ukkola O, Rankinen T, Weisnagel SJ, et al. Interactions among the alpha2-, beta2-, and beta3-adrenergic receptor genes and obesity-related phenotypes in the Quebec Family Study. Metabolism 49:1063-1070, 2000.
44. Kato N, Sugiyama T, Morita H, et al. Association analysis of 2-adrenergic receptor polymorphisms with essential hypertension in Japanese. Hypertension 37:286-292, 2001.
45. Bengtsson K, Orho-Melander M, Melander O, et al. 2-adrenergic receptor gene variation and hypertension in subjects with type 2 diabetes. Hypertension 37:1303-1308, 2001.
46. Hellstrom L, Large V, Reynisdotter H, Wahrenberg H, Arner P. The different effects of a Gln27Glu ß2-adrenoceptor gene polymorphism on obesity in males and in females. J Intern Med 245:253-259, 1999.
47. Clement K, Vasse C, Manning BS, et al. Genetic variation in the 3-adrenergic receptor and an increased capacity to gain weight in patients with morbid obesity. N Engl J Med 333:352-354, 1995.
48. Fujisawa T, Ikegami H, Yamato E, et al. Association of Trp64Arg mutation of the 3-adrenergic receptor with NIDDM and body weight gain. Diabetologia 39:349-352, 1996.
49. Ochoa MC, Marti A, Azcona C, et al. Grupo de Estudio Navarro de Obesidad Infantil (GENOI). Gene-gene interaction between PPRA gamma 2 and ADR beta 3 increases obesity risk in children and adolescents. Int J Obes Relat Metab Disord 28(Suppl.3):S37-S41, 2004.
50. Kawaguchi H, Masuo K, Katsuya T, et al. 2- and 3-adrenoceptor polymorphisms relate to subsequent weight gain and blood pressure elevation in obese normotensive individuals. Hypertens Res 29:951-959, 2006.
51. Masuo K, Katsuya T, Fu Y, Rakugi H, Ogihara T, Tuck ML. Beta2-adrenoceptor polymprphisms relate to insulin resistance and sympathetic overactivity as early markers of metabolic disease in nonobese, normotensive individuals. Am J Hypertens 18:1009-1014, 2005.
52. Anderson EA, Sinkey CA, Lawton WJ, Mark AL. Elevated sympathetic nerve activity in borderline hypertensive humans. Evidence from direct intraneural recording. Hypertension 14:177-183, 1989.
53. Gentile CL, Orr JS, Davy BM, Davy KP. Modest weight gain is associated with sympathetic neural activation in nonobese humans. Am J Physiol Regul Interg Comp Phisiol 292:R1834-1838, 2007.
54. Barnes MJ, Lapanowski K, Conley A, Rafols JA, Jen KL, Dunbar JC. High fat feeding is associated with increased blood pressure, sympathetic nerve activity and hypothalamic mu opioid receptors. Brain Res Bull 61:511-519, 2003.
55. Goldstein DS. Plasma catecholamines and essential hypertension. An analytical review. Hypertension 5:86-99, 1983.
56. Young JB, Macdonald IA. Sympathoadrenal activity in human obesity: heterogeneity of findings since 1980. Int J Obes Relat Metab Disord 12:952-967, 1992.
57. Carstensen E, Ramaiya K, Denver E, Mohamed-Ali V, Yudkin JS. The contribution of the sympatho-adrenomedullary system to the etiology of essential hypertension: A study using plasma and platelet catecholamine concentrations. J Clin Endocrinol Metab 80:455-460, 1995.
58. Masuo K, Ogihara T, Kumahara Y, Yamatodani A, Wada H. Increased plasma norepinephrine in young patients with essential hypertension under three sodium intakes. Hypertension 6:315-321, 1984.
59. Esler M, Lambert G, Kaye D, Rumantir M, Hastings J, Seals DR. Influence of ageing on the sympathetic nervous system and adrenal medulla at rest and during stress. Biogerontology 3:45-49, 2002.
60. Lambert E, Straznicky N, Eikelis N, et al. Gender differences in sympathetic nervous activity: influence of body mass and blood pressure. J Hypertens 25:1411-1419, 2007.
61. Anderson EA, Sinkey CA, Mark AL. Mental stress increases sympathetic merve activity during sustained baroreceptor stimulation in humans. Hypertension 17[Suppl.III]:III-43-III-49, 1991.
62. Perini C, Muller FB, Rauchfleisch U, Battegay R, Buhler FR. Effects of psychological and physical covariates on plasma catecholamines in borderline hypertensives and offspring of hypertensive patients. Clin Exp Hypertens A 112:137-150, 1990.
63. Kanayama N, Khatun S, Belayet H, She L, Terao T. Chronic local cold stress to the soles induces hypertension in rats. Am J Hypertens 12:1124-1129, 1999.
64. Alvarez GE, Beske SD, Ballard TP, Davy KP. Sympathetic neural activation in visceral obesity. Circulation 106:2533-2536, 2002.
65. Alvarez GE, Ballard TP, Beske SD, Davy KP. Subcutaneous obesity is not associated with sympathetic neural activation. Am J Physiol Heart Circ Physiol 287:H414-H418, 2004.
66. Hellstrom L, Reynisdottir S. Influence of heredity for obesity on adipocytes lipolysis in lean and obese subjects. Int Obes Relat Metab Disord 24:340-344, 2000.
67. Ferrannini E, Buzzigoli G, Bonadonna R, et al. Insulin resistance in essential hypertension. N Engl J Med 317:350-357, 1987.
68. Meehan WP, Buchanan TA, Hseuh W. Chronic insulin administration elevates blood pressure in rats. Hypertension 23:1012-1017, 1994.
69. Natali A, Bonadonna R, Santoro D, et al. Insulin resistance and vasodilation in essential hypertension. Studies with adenosine. J Clin Invest 94:1570-1576, 1994.
70. Tack CJ, Heeremans M, Thien T, Lutterman JA, Smits P. Regional hyperinsulinemia induces vasodilation but does not modulate adrenergic responsiveness in humans. J Cardiovas Pharmacol 28:245-251, 1996.
71. Masuo K, Mikami H, Ogihara T, Tuck ML. Prevalence of hyperinsulinemia in young, nonobese Japanese men. J Hypertens 15:157-165, 1997.
72. Masuo K, Katsuya T, Ogihara T, Tuck ML. Acute hyperinsulinemia reduces plasma leptin levels in insulin-sensitive Japanese men. Am J Hypertens 18:235-245, 2005.
73. Straznicky NE, Lambert GW, Masuo K, et al. Blunted sympathetic neural response to oral glucose in insulin resistant metabolic syndrome subjects. J Clin Endocrinol Metab 2008 (in press).
74. Ferrannini E, Haffner SM, Mitchell BD, Stern MD. Hyperinsulinemia: the key feature of a cardiovascular and metabolic syndrome. Diabetologia 34:416-422, 1991.
75. Ferrannini E. Physiologic and metabolic consequences of obesity. Metabolism 44:15-17, 1995.
76. Manicardi V, Camellini L, Bellodi G, Coscelli C, Ferrannini E. Evidence for and association of high blood pressure and hyperinsulinemia in obese men. J Clin Endocrinol Metab 62:1302-1304, 1996.
77. Montani JP, Antic V, Yang Z, Zulloo A. Pathways from obesity to hypertension: from the perspective of a vicious triangle. Int J obes Relat Metab Disord 26(Suppl.2):S28-S38, 2002.
78. Tuck ML, Sowers JR, Dornfeld L, Whitfield L, Maxwell M. Reductions in plasma catecholamines and blood pressure during weight loss in obese subjects. Acta Endocrinol (Copenh) 102:252-257, 1983.
79. Grassi G, Seravalle G, Colombo M, et al. Body weight reduction, sympathetic nerve traffic, and arterial baroreflex in obese normotensive humans. Circulation 97:2037-2042, 1998.
80. Landsberg L, Young JB. Fasting, feeding and regulation of the sympathetic nervous system. N Engl J Med 298:1295-1301, 1978.
81. O'Dea K, Esler M, Leonard D, Stockigt JR, Nestle P. Noradrenaline turnover during under- and over-eating in normal weight subjects. Metabolism 31:896-899, 1982.
82. Valentini M, Julius S, Palatini P, et al. Attenuation of haemodynamic, metabolic and energy expenditure responses to isoproterenol in patients with hypertension. J Hypertens 22:1999-2006, 2004.
83. Masuo K, Mikami H, Ogihara T, Tuck ML. Differences in insulin and sympathetic responses to glucose ingestion due to family history of hypertension. Am J Hypertens 9:739-745, 1996.
84. Blaak EE, Van Blaak MA, Kempen KP, Saris WH. Role of alpha- and beta-adrenoceptors in the sympathetically mediated thermogenesis. Am J Physiol 264:E11-E17, 1993.
85. Hagstrom-Toft E, Enoksson S, Moberg E, Bolinder J, Arner P. B-adrenergic regulation of lipolysis and blood flow in human skeletal muscle in vivo. Am J Physiol 275:E909-E916, 1998.
86. Enoksson S, Talbot M, Rife F, Tamborlane WV, Sherwin RS, Caprio S. Impaired in vivo stimulation of lipolysis in adipose tissue by selective 2-adrenergic agonist in obese adolescent girls. Diabetes 49:2149-2153, 2000.
87. Monroe MB, Seals DR, Shapiro LF, Bell C, Johnson D, Parker-Jones P. Direct evidence for tonic sympathetic support for resting metabolic rate in healthy adult humans. Am J Physiol 280:E740-E744, 2001.
88. Masuo K, Staznicky NE, Lambert GW, Esler MD. Obesity and obesity-related hypertension: Role of sympathetic nervous system and ß-adrenoceptor polymorphisms. Book "Sympathetic nervous system research developments" edited by Kaneko M. Nova Science Publishers, Inc., pp. 67-92, 2007.
89. Masuo K, Katsuya T, Kawaguchi H, et al. 2-adrenoceptor polymorphisms relate to obesity through blunted leptin-mediated sympathetic activation. Am J Hypertens 19:1084-1091, 2006.
90. Ikarashi T, Hanyu O, Maruyama S, et al. Genotype Gly/Gly of the Arg16Gly polymorphism of the beta2-adrenergic receptor is associated with elevated fasting serum insulin concentrations, but not with acute insulin response to glucose, in type 2 diabetic patients. Diabetes Res Clin Pract 63:11-18, 2004.
91. Kurabayashi T, Yahata T, Quan J, Tanaka K. Association of polymorphisms in the beta2 and beta3 adrenoceptor gene with polycystic ovary syndrome. J Reprod Med 51:389-393, 2006.
92. Masuo K, Katsuya T, Sugimoto K, et al. High plasma norepinephrine levels associated with beta2-adrenoceptor polymorphisms predict future renal damage in nonobese normotensive individuals. Hypertens Res 30:503-511, 2007.
93. Kawamura T, Egusa G, Fujikawa R, Okubo M. Gln27Glu variant of the beta2-adrenergic receptor gene is not associated with obesity and diabetes in Japanese-Americans. Metabolism 50:443-446, 2001.
94. Gonzalez-Sanchez JL, Proenza AM, Martinez-Larrad MT, et al. The glutamine 27 glutamic acid polymorphism of the 2-adrenoceptor gene is associated with abdominal obesity and greater risk of impaired glucose tolerance in men but not in women: a population-based study in Spain. Clin Endocrinol 59:476-481, 2003.
95. Green SA, Turki J, Innis M, Liggett SB. Amino-terminal polymorphisms of human 2-adrenergic receptor impart distinct agonist-promoted regulatory properties. Biochemistry 33:9414-9419, 1994.
96. Dishy V, Sofowora GG, Xie HC, et al. The effect of common polymorphisms of the beta2-adrenergic receptor on agonist-mediated vascular desensitization. N Engl J Med 345:1030-1035, 2001.
97. Stob NR, Bell C, van Baak MA, Seals DR. Thermic effect of food and beta-adrenergic thermogenic responsiveness in habitually exercise and sedentary healthy adult humans. J Appl Physiol 103:616-622, 2007.
98. Bell C, Stob NR, Seals DR. Thermogenic responsiveness to nonspecific beta-adrenergic stimulation is not related to genetic variation in codon 16 of the beta2-adrenergic receptor. Am J Physiol Endocrinol Metab 290:E703-E707, 2006.
99. Walston J, Silver K, Bogardus C, et al. Time of onset of insulin-dependent diabetes mellitus and genetic variation in the ß3-adrenergic-receptor gene. N Engl J Med 333:345-347, 1995.
100. Widen E, Lehto M, Kanninen T, Walston J, Shuldiner AR, Groop LC. Association of a polymorphism in the 3-adrenergic-receptor gene with features of the insulin resistance syndrome in Finns. N Engl J Med 333:348-351, 1995.
101. Silver K, Walston J, Wang Y, Dowse G, Zimmet P, Shuldiner AR. Molecular scanning for mutations in the beta3-adrenergic receptor gene in Nauruans with obesity and noninsulin-dependent diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab 81:4155-4158, 1996.
102. Fujisawa T, Ikegami H, Yamato E, et al. Trp64Arg mutation of beta3-adrenergic receptor in essential hypertension: insulin resistance and the adrenergic system. Am J Hypertens 10:101-105, 1997.
103. Sakane N, Yoshida T, Umekawa T, Kondo M, Sakai Y, Takahashi T. Beta3-adrenergic-receptor polymorphism: a genetic marker for visceral fat obesity and the insulin resistant syndrome. Diabetologia 40:200-204, 1997.
104. Rissanen J, Koupusjarvi J, Pihlajamaki J, et al. The Trp64Arg polymorphism of the beta3-adrenergic receptor gene. Lack of association with NIDDM and features of insulin resistance syndrome. Diabetes Care 20:1319-1323, 1997.
105. McFarlane-Anderson N, Bennett F, Wilks R, et al. The Trp64Arg mutation of the beta3-adrenergic receptor is associated with hyperglycemia and current body mass index in Jamaican women. Metabolism 47:617-621, 1998.
106. Garcia-Rubi E, Starling RD, Tchernof A, et al. Trp64Arg variant of the beta3-adrenoceptor polymorphism and insulin resistance in obese postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab 83:4002-4005, 1998.
107. Janssen JA, Koper JW, Stolk RP, et al. Lack of associations between serum leptin, a polymorphism in the gene for the beta3-adrenergic receptor and glucose tolerance in the Dutch population. Clin Endocriniol 49:229-234, 1998.
108. Ongphiphadhanakul B, Rajatanavin R, Chanprasertyothin S, et al. Relationship of beta3-adrenergic receptor gene mutation to total body fat but not percent body fat and insulin levels in Thais. Metabolism 48:564-567, 1999.
109. Pulkkinen A, Kareinen A, Saarinen L, Heikkinen S, Lehto S, Laakso M. The codon 64 polymorphism of the beta3-adrenergic receptor gene is not associated with coronary heart disease or insulin resistance in nondiabetic subjects and non-insulin-dependent diabetic patients. Metabolism 48:853-856, 1999.
110. Christiansen C, Poulsen P, Beck-Nielsen H. The Trp64Arg mutation of the adrenergic beta-3 receptor gene impairs insulin secretion: a twin study. Diabet Med 16:835-840, 1999.
111. Stangl K, Cascorbi I, Laule M, et al. The beta3-adrenergic receptor Trp64Arg is not associated with coronary artery disease. Metabolism 50:184-188, 2001.
112. Strazzulo P, Iacone R, Siani A, et al. Relationship of the Trp64Arg polymorphism of the beta3-adrenoceptor gene to central adiposity and high blood pressure: interaction with age. Cross-sectional ansd longitudinal findings of the Olivetti Prospective Heart Study. J Hypertens 19:399-406, 2001.
113. Ishii T, Hirose H, Kawai T, et al. Effects of intestinal fatty acid-binding protein gene Ala54Thr polymorphism and beta3-adrenergic receptor gene Trp64Arg polymorphism on insulin resistance and fasting plasma glucose in young to older Japanese men. Metabolism 50:1301-1307, 2001.
114. Porto PI, Garcia SI, Dieuzeide G, Gonzalez C, Landa MS, Pirola CJ. Clinical features of the metabolic syndrome in adolescents: minor role of the Trp64Arg beta3-adrenergic receptor gene variant. Pediatr Res 55:836-841, 2004.
115. Tsai PJ, Ho SC, Tsai LP, et al. Lack of relationship between beta3-adrenergic receptor gene polymorphism and gestational diabetes mellitus in a Taiwanese population. Metabolism 53:1136-1139, 2004.
116. Hojlund K, Christiansen C, Bjorrnsbo KS, et al. Energy expenditure, body composition and insulin response to glucose in male twins discordant for the Trp64Arg polymorphism of the beta3-adrenergic receptor gene. Diabetes Obes Metab 8:322-330, 2006.
117. Tamaki S, Nakamura Y, Tabara Y, et al. Relationship between metabolic syndrome and Trp64Arg polymorphism of the beta-adrenergic receptor gene in a general sample: the Shigaraki study. Hypertens Res 29:891-896, 2006.
118. Morcillo S, Cardona F, Rojo-Martinez G, et al. Effect of the combination of the variants-75G/A APOA1 and Trp64Arg ADRB3 on the risk of type 2 diabetes (DM2). Clin Endocrinol 68:102-107, 2008.
119. Gjesing AP, Andersen G, Borch-Johnsen K, Jorgensen T, Hansen T, Pedersen O. Association of the beta3-adrenergic receptor Trp64Arg polymorphism with common metabolic traits: Studies of 7065 middle-aged white people. Mol Genet Metab. Epub a head of print, 2008.
120. Dunajska K, Lwow F, Milewicz A, et al. Beta3-adrenergic receptor polymorphism and metabolic syndrome in postmenopausal women. Gynecol Endocrinol 24:133-138, 2008.