UNIFICACION DE LOS HALLAZGOS SOBRE EL SINDROME DE INGESTA NOCTURNA

Conclusión breve
El análisis polisomnográfico, neuroendocrino y del ritmo circadiano de los factores dietéticos, hormonales y del sueño arroja luz sobre la fisiopatología subyacente del síndrome de ingesta nocturna y apoya su conceptualización como un trastorno de la alimentación de fase retrasada con cambios hormonales circadianos asociados.

Resumen

El síndrome de ingesta nocturna (SIN) se caracteriza por hiperfagia vespertina y despertares acompañados de ingesta nocturna de alimentos. Dilucidar el trastorno en la fisiología del sueño y la fisiología neuroendocrina subyacente al síndrome clínico es fundamental y ayudará a centrar los tratamientos. Llevamos a cabo un estudio con 15 mujeres internadas con sobrepeso y SIN y 14 participantes controles similares para comparar las concentraciones en 25 horas y los patrones circadianos de los perfiles neuroendocrinos y de ingesta calórica y las características polisomnográficas. La polisomnografía no mostró ninguna diferencia en la sincronización del sueño, pero el grupo con SIN tuvo menos minutos de sueño en estadio 2, y en estadio 3, menos tiempo de sueño total, y una eficiencia reducida del sueño. En comparación con los controles, en las participantes con SIN la ingesta energética mostró un retraso de fase en 1.5 horas y la ingesta nocturna de alimentos fue significativamente mayor; la insulina estaba elevada durante la noche y con una fase retrasada 2.8 horas, y la concentración de glucosa estaba invertida (retrasada en 11.6 horas); la grelina era más baja durante la noche y mostraba un adelanto de fase de 5.2 horas; las concentraciones de cortisol, melatonina y leptina en plasma no fueron diferentes, pero tenían un retraso de fase de 0.7 a 1.1 horas; la TSH estaba marginalmente elevada con un retraso de fase de 0.7 horas y la prolactina no difirió en amplitud ni en fase. Estos resultados sugieren una desincronización entre la ingesta y los ciclos sueño-vigilia y un posible desacople de los osciladores periférico y central en la regulación del apetito y neuroendocrina. Estos hallazgos proporcionan pruebas de que el SIN es un trastorno del ritmo circadiano.

Palabras clave
sueño, trastornos de la alimentación, alteraciones del ritmo circadiano, comportamiento alimentario, polisomnografía

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Especialidades

Principal: Salud Mental,

Relacionadas: Bioquímica, Diagnóstico por Laboratorio, Endocrinología y Metabolismo, Medicina Interna, Neurología, Nutrición,

Enviar correspondencia a:
Kelly C. Allison, University of Pennsylvania School of Medicine Center for Weight and Eating Disorders (Psychiatry), PA 19104-3309, Filadelfia, EE.UU.

Patrocinio y reconocimiento
Investigación financiada por los NIH mediante los subsidios R01-DK56735 y M01-RR00040. KCA recibió la subvención K12 HD043459 y RSA la subvención PO1-DK49250. DFD recibió las subvenciones de los NIH NR04281 y HL70154 y del Institute for Experimental Psychiatry Research Foundation. Los autores están muy agradecidos a las personas que participaron en este protocolo; a la nutricionista Lisa Basel-Brown, MS, RD; al personal de enfermería y de cocina metabólica del GCRC del Hospital de la Universidad de Pennsylvania; a Heather Collins, PhD, de RIA/Núcleo de Biomarcadores del Centro de Investigación de la Diabetes de la Universidad de Pennsylvania, subvencionada por DK 19525; a Nicole S. Martino (Centro de Trastornos de Peso y Alimentación, Departamento de Psiquiatría) y Naomi Rogers, PhD (actualmente con el Grupo de Investigación en Sueño y Ritmo Circadiano, Instituto de Investigación Médica Woolcock, Universidad de Sydney, Sydney, Australia), y Claire Fox (División de Sueño y Cronobiología, Departamento de Psiquiatría), por su trabajo sobre este estudio. También agradecemos a Richard Wurtman, MD, y su laboratorio en el Instituto de Tecnología de Massachusetts, por realizar los ensayos de melatonina, y a David Cummings, PhD, y R. Scott Frayo, de la Universidad de Pennsylvania, por realizar los ensayos de grelina. Agradecemos a Moonseong Heo, PhD, y Greg Maislin, MA, por aportar su experiencia en estadística.

Neuroendocrine Levels, Circadian Profiles, and Sleep in Night Eating Syndrome: Integration of Findings

Abstract
Night eating syndrome (NES) is characterized by evening hyperphagia and awakenings with nocturnal food ingestions. Elucidation of the disturbance in sleep and neuroendocrine physiology that underlies the clinical syndrome is crucial and helps to target treatments. We conducted an inpatient study of 15 overweight women with NES and 14 similar control participants to compare the 25 h levels and circadian patterns of neuroendocrine and caloric intake profiles and polysomnographic features. Polysomnography revealed no differences in timing of sleep, but the NES group had less stage 2, percentage of stage 2, and stage 3 sleep, less total sleep time, and reduced sleep efficiency. In comparison to the controls, in NES participants: energy intake was phase delayed by 1.5 h and nocturnal food intake was significantly higher; insulin was elevated during the night and phase delayed by 2.8 h and glucose was inverted (delayed by 11.6 h); ghrelin was lower during the night and phase advanced by 5.2 h; levels of plasma cortisol, melatonin, and leptin were not different, but were phase delayed by 0.7 h-1.1 h; TSH was marginally elevated with a 0.7 h phase delay; and prolactin did not differ by amplitude or phase. These results suggest desynchrony between eating and sleep-wake cycles and a possible uncoupling of peripheral and central oscillators involved in appetite and neuroendocrine regulation. These findings provide evidence for NES as a circadian rhythm disorder.

Key words
sleep, eating disorders, circadian rhythm disorders, feeding behavior, polysomnography

Artículo completo
El síndrome de ingesta nocturna (SIN) representa un retraso circadiano en el patrón de alimentación, caracterizado por hiperfagia vespertina y despertares acompañados por ingestas nocturnas de comida. Las características asociadas incluyen insomnio, anorexia matinal y depresión del estado de ánimo. El SIN se presenta entre las personas de todos los pesos, pero la prevalencia aumenta con el índice de masa corporal. El SIN tiene una prevalencia del 1.5% en la población general,¹ del 6% al 16% en los centros de tratamiento de la obesidad^2,3 y del 8% al 27%^1,.4 en estudios prospectivos de candidatos a la cirugía bariátrica.

El SIN no está incluido en el Diagnostic and Statistical Manual (DSM-IV-TR)⁵ y para su definición se han empleado criterios diversos en la literatura. La hiperfagia nocturna se definió originariamente como el consumo de por lo menos el 25% de la ingesta diaria total después de la comida vespertina,⁶ y después de utilizar distintas estimaciones en la literatura, las comunicaciones actuales han retornado a su valor de corte original.^4,7 La cifra del 25% fue confirmada más recientemente por un estudio de 46 pacientes ambulatorios con SIN que comunicaron inicialmente el consumo del 50% de su ingesta después de la comida nocturna, pero según sus diarios de alimentos y sueño de 7 días consumían [media ± desviación estándar (DE)] 35% ± 10%. Los controles del mismo estudio de pacientes ambulatorios consumían un 10% ± 7% después de la comida nocturna.⁸ Una DE por debajo del promedio del SIN y 2 DE por encima del promedio de los controles igualó el 25%, un porcentaje clínicamente significativo. Además, se designó como criterio diagnóstico la presencia de tres o más ingestas nocturnas por semana.

Sólo se publicaron dos informes de las correlaciones biológicas del SIN antes de la serie de comunicaciones presentada por nuestro grupo. La primera estudió 7 personas con sobrepeso y 5 de peso normal y SIN, y 10 controles con sobrepeso y 11 de peso normal en 24 horas en internación en comparación con los controles apareados.⁹ Se les proporcionó cuatro comidas de 300 kcal durante el día, y así se evitó que tuvieran hiperfagia vespertina e ingestas nocturnas. La melatonina, la leptina y el cortisol estaban elevados en el grupo con SIN, pero no la insulina ni la glucosa. Birketvedt y col. arribaron a la conclusión de que el SIN es un trastorno relacionado con el estrés con una interrupción del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal (HHS), mediada a través de la hormona liberadora de corticotrofina (CRH). Ellos evaluaron esta hipótesis y observaron que después de la administración de CRH exógena, las respuestas de ACTH y cortisol de los pacientes con ingesta nocturna estaban significativamente disminuidas, lo que los llevó a concluir que el eje HHS sufre una depleción con una respuesta atenuada al estrés entre las personas con SIN.¹⁰

Nosotros intentamos reproducir y expandir los hallazgos de Birketvedt y col. con un estudio controlado en internación. Específicamente, evaluamos la arquitectura del sueño de los pacientes con SIN comparados con controles apareados. Además, intentamos confirmar la atenuación de la elevación de la melatonina y la leptina y la elevación del cortisol y examinar otras hormonas pertinentes. Por último, agregamos una comparación de los perfiles del ritmo circadiano de consumo de energía y factores neuroendocrinos entre mujeres con SIN y controles sanos.

Métodos

Como describimos en nuestras comunicaciones anteriores^11,12,13 evaluamos 15 participantes de sexo femenino con SIN (8 caucásicas, 7 afroamericanas; edad media 41 ± 9 años; índice de masa corporal (IMC) 36 ± 7 kg/m²) y 14 mujeres control (6 caucásicas, 8 afroamericanas; edad media 39 ± 10 años; IMC 39 ± 7 kg/m²; sin diferencias significativas de las variables demográficas entre los grupos) con entrevistas estructuradas, diarios de 7 días de alimento y sueño, y actigrafía con base ambulatoria.⁸ Las pacientes ocuparon habitaciones privadas en el General Clinical Research Center durante tres noches, que incluyeron dos noches de polisomnografía y 25 horas de extracciones de sangre (cada dos horas, desde las 8 hasta las 20, y cada hora desde las 21 las 9). Las luces se controlaron en menos de 20 lux comenzando a las 19, antes de iniciar las extracciones de sangre. Las determinaciones incluyeron: glucosa, insulina, leptina, grelina, melatonina, cortisol, prolactina y tirotrofina (TSH).

Las participantes recibieron tres comidas diarias y entremeses, según necesidad. Las pacientes con SIN trajeron sus comidas nocturnas típicas de sus hogares, a las cuales se agregó un suplemento de alimentos de la cocina dietética. Los controles recibieron distintos alimentos, todos colocados junto a la cama durante las horas vespertinas y nocturnas. Por último, los participantes mantuvieron un diario de alimentos durante su estadía y completaron cuestionarios relativos a estado de ánimo, alimentación y conductas de sueño. Previamente se comunicó la información relativa a medición de la ingesta de alimentos, dosajes en sangre, puntajes de los datos de polisomnografía y los detalles de los análisis estadísticos.^11,12,13 Todas las participantes brindaron su consentimiento informado y el estudio fue aprobado por el Comité de Revisión Institucional de la Universidad de Pennsylvania y se ajustaba a la Declaración de Helsinki.

Resultados

Todos los participantes con SIN comieron durante la noche al menos una vez, con 14 de 15 ingestas durante por lo menos dos de las tres noches. La ingesta calórica diaria total promedio no difirió entre los grupos en unas 2 900 kcal, pero las participantes con ingesta nocturna consumieron significativamente más que los controles después de las 20 horas (779 versus 289 kcal, p < 0.001). Por lo tanto, las pacientes con ingesta nocturna consumieron el 26% de su ingesta después de las 20 horas en comparación con el 10% de los controles. El contenido de macronutrientes fue similar entre los grupos durante el día, pero después de las 20, el grupo con SIN consumió el doble de la cantidad de hidratos de carbono y proteínas, y cuatro veces la cantidad de grasas que los controles.

La evaluación con polisomnografía clínica la noche 1, la noche de adaptación, no mostró pruebas de ningún trastorno oculto del sueño.¹² La arquitectura del sueño de la noche 2 mostró varias diferencias significativas. Mediante el uso del método de Benjamini y Hochberg, las diferencias significativas potenciales del grupo con SIN, en comparación con el grupo control, incluyeron: menos minutos de sueño en estadio 2 (p = 0.012) y un porcentaje menor de sueño en estadio 2 (p = 0.016), menos timepo de sueño en estadio 3 (p = 0.023), una eficiencia reducida del sueño (72% versus 83%; p = 0.03), sueño total reducido (355 versus 421 min, p = 0.049) y niveles de significación por debajo del umbral para mayor cantidad de despertares (p = 0.094) y un aumento del porcentaje de sueño REM (p = 0.069) (Tabla 1). Se utilizaron los análisis de discriminación logística de estos hallazgos para determinar un modelo que predijera el aumento del riesgo de SIN que incluyera: 1) cantidad de despertares, 2) porcentaje de sueño REM y 3) minutos totales de sueño en estadio 3. Este modelo arrojó una sensibilidad del 85% y una especificidad del 77%.¹²

Los sujetos con SIN tuvieron un promedio (± DE) de 3 ± 2 despertares, que fueron de 5 minutos o más en la segunda noche, con una duración promedio de 22.5 ± 24.7 minutos. Los sujetos controles tuvieron un promedio de 2 ± 1 despertares de 5 minutos o más, con una duración promedio de 11.0 ± 8.5 minutos. El inicio del sueño y el despertar matinal no difirieron entre los grupos, lo que indicó que la fase del ciclo de sueño en el SIN no está alterada.¹²

Los ensayos en sangre mostraron varias diferencias entre los grupos.¹¹ Como debiera esperarse con el esquema de ingesta ad libitum, los niveles de glucosa fueron más altos (no significativamente) durante la noche (p = 0.07) y los de insulina fueron más elevados por la noche y menores por la mañana entre los participantes con SIN (p < 0.001). Por el contrario, las concentraciones de grelina fueron menores en las primeras horas de la mañana en el grupo con SIN (p < 0.003). Hubo una elevación no significativa de la TSH durante las 25 horas en el grupo con SIN (p < 0.07). Por último, se observaron concentraciones normales de leptina, melatonina, cortisol y prolactina.

También comparamos los perfiles de ritmo circadiano de consumo de energía y las determinaciones neuroendocrinas entre los grupos, y observamos importantes diferencias de fase y de amplitud en la mayoría de los factores.¹³ En primer lugar, los perfiles circadianos de todas las medidas estaban dentro de los límites normales en el grupo control. La ingesta general, la ingesta de calorías totales, hidratos de carbono y grasas estaban todas significativamente retrasadas en alrededor de 1.5 horas entre el grupo con SIN, y su amplitud estaba disminuida en alrededor de un tercio. Las proteínas mostraron un patrón similar con un nivel no significativo. Las hormonas del apetito mostraron incluso diferencias mayores; la grelina tenía un adelanto de fase en 5.2 horas entre los participantes con SIN y su amplitud estaba reducida a la mitad. Por el contrario la leptina mostraba un retraso de fase en una medida menor, pero aún significativa, en 1.0 hora sin diferencias de amplitud. La glucosa mostró un patrón de fase invertido (retraso de 11.6 horas), sin diferencia de amplitud entre los participantes con SIN; asimismo, la insulina mostró un retraso de fase en los individuos con ingesta nocturna de 2.8 horas con menos del 50% de la amplitud de los controles.¹³

Los ritmos de la melatonina también estaban significativamente retrasados en 1.1 horas, sin diferencias de amplitud entre el grupo con SIN. La amplitud del cortisol estaba significativamente disminuida en un 25.7% con un retraso no significativo de 0.7 hora con un amplitud aumentada en 30.9% en los participantes con ingesta nocturna. Por último, la prolactina no mostró ninguna diferencia entre los grupos.

Discusión: integración de los resultados

Los resultados de estos estudios intensivos del SIN arrojaron cierta luz sobre las bases biológicas de este trastorno y también plantean nuevos interrogantes.

Trastornos del sueño

En este primer estudio controlado de la arquitectura del sueño entre sujetos con ingesta nocturna, se observó que los aumentos en la cantidad de despertares y el porcentaje de sueño REM y las disminuciones en el sueño en estadio 3 que se presentan juntos se asociaban con mayor probabilidad de SIN. La eficiencia del sueño estaba significativamente reducida hasta un 72%, que es similar a los porcentajes comunicados en estudios previos no controlados de polisomnografía del SIN en 74%,¹⁴ 75%¹⁵ y 76%.¹⁶ Con horarios de inicio y terminación del sueño notablemente similares entre los grupos, la fase circadiana del ciclo del sueño parece estar intacta. Los hallazgos sugieren un problema de mantenimiento del sueño aunque, subjetivamente, los pacientes con SIN también comunicaron dificultades con insomnio inicial.¹²

Todos los participantes con SIN se levantaron para comer durante el estudio y estaban conscientes de estos episodios. Los registros en video de los episodios lo confirmaron al mostrar que los participantes registraban su ingesta de alimentos en sus diarios antes de reanudar el sueño. Algunos estudios anteriores también comunicaron que los pacientes estaban despiertos durante estos episodios.^14-16

Esto ha conducido a cierto debate^17,18 en la literatura sobre el sueño en relación con las diferencias existentes entre el SIN y el trastorno de la alimentación relacionado con el sueño (TRAS), que eliminó recientemente un criterio diagnóstico que antes se exigía –la ingesta con poca o ninguna conciencia de ello–, lo que hizo que el SIN y el TRAS fueran prácticamente indistinguibles en este sistema diagnóstico.¹⁹

Sin embargo, existen algunas diferencias reales entre los trastornos. Además de la cuestión de la conciencia durante los episodios de ingesta, difieren en otros siete aspectos. En primer lugar, en el TRAS a menudo se ingieren elementos que no son alimentos ni son comestibles, hecho que no ha sido comunicado en el SIN. En segundo lugar, se ha estimado que la prevalencia del TRAS es del 0.5% al 1% en un centro clínico de trastornos del sueño,²⁰ menor que la prevalencia del SIN, incluso en la población general. En tercer lugar, los episodios de ingesta nocturna han sido clasificados como "atracones" en el TRAS, mientras que en el SIN no son objetivamente importantes y las ingestas son aproximadamente de 280 kcal.⁹ Cuarto, no se ha evaluado en las poblaciones con TRAS los registros de ingesta diaria total de alimentos y por lo tanto la hiperfagia vespertina de modo que no se sabe si existe una fase retrasada circadiana de la ingesta de energía. Quinto, la deambulación durante el sueño es frecuente en los individuos con TRAS y varía entre el 61% y el 70%,^20,21 pero no se ha observado en estudios de polisomnografía del SIN.^12,14-16 Sexto, la lesión relacionada con el sueño a menudo ocurre con el TRAS en relación con el estado de sonambulismo habitual. Séptimo, y tal vez el más importante, se observó que los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina tratan eficazmente el SIN,^22-25 pero no se ha comunicado que los antidepresivos mejoren el TRAS.²⁰ Se necesitan estudios comparativos directos para aclarar las similitudes y diferencias observadas en los factores de la dieta, sueño y circadianos entre SIN y TRAS. Estos estudios ayudarán a determinar la relación de estos dos trastornos.

Características de la dieta y neuroendocrinas

Como era esperable, el grupo con SIN consumió más energía entre las 20 y las 8 horas que el grupo control, y los análisis circadianos mostraron un retraso de fase de alrededor de 1.5 horas en ingreso de calorías, hidratos de carbono y grasas. Este cambio en la dieta se acompañó de elevaciones de insulina y glucosa por la noche, e interrupciones pronunciadas de fase con un retraso de 2.8 horas para la insulina y una inversión de fase para la glucosa. Esta divergencia de tiempo entre insulina y glucosa es inusual y podría ser el resultado de trastornos metabólicos relacionados con un esquema retrasado de alimentación, ya que un estudio anterior mostró el deterioro de la respuesta de la insulina a la glucosa cuando los patrones alimentarios se desplazaban hacia las horas nocturnas.²⁶ Sin embargo, podría sugerir un cambio de fase en el supuesto oscilador periférico en el páncreas, el regulador de la insulina.²⁷ La grelina fue más baja en el grupo con SIN que en el grupo control, lo que podría haber sido suprimido por los despertares nocturnos y presentar una fase adelantada en 5 horas; las concentraciones de leptina no difirieron entre los grupos, pero hubo un retraso de fase de 1 hora entre las mujeres con SIN. Este desacople del horario de la relación grelina-leptina puede indicar la retirada del sistema de ingesta de alimentos y, si se reproduce, un marcador fisiológico importante del SIN. Es probable que estas diferencias en los marcadores del apetito sean el resultado de retrasos en la ingesta calórica y no necesariamente la causa, aunque se necesitan otros estudios.¹³

Birketvedt y col. describieron una disminución pronunciada de los aumentos nocturnos habituales de melatonina y leptina en las personas con ingesta nocturna y concentraciones elevadas de cortisol,⁹ hallazgos que podrían no ser reproducidos en este estudio. Por el contrario, en nuestro estudio la amplitud del cortisol estaba disminuida en comparación con los controles sanos,¹³ lo que nos llevó a preguntarnos cuál es realmente la relación entre el SIN y la respuesta al estrés. Varias diferencias importantes entre este estudio y el de Birketvedt y col.⁹ podrían explicar los hallazgos divergentes, que incluyen características de los participantes y la disponibilidad y la cantidad de alimento que se les proveyó. Además, este estudio mostró que la TSH estaba elevada en amplitud y manifestaba un retraso leve de fase, que podría haber sido resultado de los despertares nocturnos.^11,13 Por último, la prolactina, que también es influida por el balance de energía, el estado de ánimo y los ciclos sueño-vigilia, no estaba alterada en los individuos con SIN.¹¹

Conclusiones

Los análisis polisomnográfico, neuroendocrino y circadiano de los factores dietéticos, hormonales y del sueño arrojaron luz sobre la patología subyacente del SIN y avalan su conceptualización como un trastorno de la ingesta de fase retrasada. Si bien no podemos asignar causalidad en un estudio observacional, los patrones de ingesta y sueño están desincronizados y un retraso de fase en la ingesta calórica puede interrumpir el sueño normal. Esto puede tener lugar a través de interrupciones en varios osciladores periféricos, como los de estómago, hígado, páncreas o en el sistema circadiano central. Aun se desconoce el desencadenante de dichas interrupciones, pero podría ser el resultado de una privación de sueño o de un patrón de ingesta retrasada y anormal.

Los estudios futuros deben comparar personas con conciencia de su ingesta nocturna con aquellas que no tienen conciencia de sus episodios de ingesta nocturna (es decir, SIN versus TRAS) en patrones circadianos y arquitectura del sueño, que incluye el modelo de predicción de parámetros del sueño descrito antes. El éxito del tratamiento con los inhibidores selectivos de recaptación de serotonina y un hallazgo reciente de que la proteína transportadora de serotonina SERT está elevada entre las personas con SIN,²⁸ sugiere que el papel de la serotonina también debe ser considerado un aspecto central de este trastorno y en relación con los hallazgos descritos antes.

El SIN es angustiante para muchas de las personas que lo padecen y el objetivo final es utilizar estos hallazgos para tratar el SIN y finalmente poder prevenirlo. Como mencionamos, son efectivos los inhibidores selectivos de recaptación de serotonina, la sertralina en particular. Del mismo modo, se ha observado que los hallazgos preliminares de la terapia conductual cognitiva son eficaces para el tratamiento del SIN. Las comunicaciones de casos aislados de terapia lumínica también han sido promisorias.^29,30 Dada la fase circadiana retrasada de varios marcadores descritos antes, se justifican nuevas investigaciones para evaluar la eficacia de la terapia lumínica. Globalmente, el SIN representa un síndrome clínico con anomalías importantes de la dieta, el sueño y neuroendocrinas.

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