¿AFECTAN LAS ESTATINAS EL RIESGO CARDIOVASCULAR EN LOS PACIENTES EN HEMODIALISIS CRONICA?

Artículo completo
Epidemiología del riesgo cardiovascular en la insuficiencia renal terminal

La tasa de mortalidad anual para los pacientes con insuficiencia renal terminal (IRT) es aproximadamente 23% y los eventos cardiovasculares (CV) son responsables de cerca del 50% de los casos. Además, los eventos CV agudos son 5 a 15 veces más frecuentes en las personas en hemodiálisis (HD) crónica que en quienes no han recibido HD.¹ En la figura 1 se compara la tendencia de la tasa de mortalidad anual en sujetos normales y en enfermos urémicos, en relación con el envejecimiento. Para cada intervalo de edad, la mortalidad es mayor en los pacientes con insuficiencia renal que en los controles normales y la diferencia se atenúa con el transcurso del tiempo. En la cohorte de pacientes incluidos en el estudio HEMO, el ensayo clínico de mayor tamaño realizado hasta la fecha en individuos en HD (n = 1 846), la prevalencia de coronariopatía, enfermedad cerebrovascular y arteriopatía periférica fue 40%, 19% y 23%, respectivamente.²

Figura 1. Comparación entre las tendencias de la tasa de mortalidad anual en sujetos normales y con uremia elevada, en relación con la edad.

La notoria comorbilidad CV de los pacientes en HD plantea dos interrogantes: ¿son válidos los factores de riesgo tradicionales de enfermedad CV para la población en HD?, ¿ la mayor mortalidad observada en los enfermos en HD depende de la expresión exagerada de esos factores en dicho contexto clínico?

La American Heart Association (AHA) estableció que los factores de riesgo CV tradicionales pueden dividirse en aquellos no modificables (edad, sexo, diabetes, genes) y modificables (hipertensión, dislipidemia, hábito de fumar, obesidad e hipertrofia del ventrículo izquierdo [HVI]).³ Cuando se consideran los enfermos en HD, la experiencia repetida sugiere que los factores de riesgo tradicionales podrían repercutir de modo diferente del que lo hacen en otras poblaciones.

En su trabajo con 432 personas, Parfrey y col.⁴ demostraron que la presencia de coronariopatía al inicio del tratamiento con HD disminuía la supervivencia de los pacientes. Sin embargo, en ese trabajo, el nivel plasmático de colesterol y el hábito de fumar no constituyeron factores de predicción de la mortalidad. Además, los valores de colesterol tampoco predijeron la manifestación de coronariopatía, enfermedad cerebrovascular ni arteriopatía periférica en los participantes del estudio HEMO,² mientras que la edad, el antecedente de diabetes y el hábito de fumar aumentaron el odds ratio para tales afecciones. Longenecker y col.¹ compararon la prevalencia de los factores de riesgo para las enfermedades CV entre los sujetos incluidos en el estudio CHOICE (n = 1 041, casos incidentes en HD) y aquellos que participaron de la National Health and Nutrition Survey III (NHANES) (n = 19 537). Los autores hallaron que la diabetes, la hipertensión y la HVI eran más frecuentes en los pacientes en HD, en tanto que los niveles plasmáticos de colesterol total, colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDLc) y el hábito de fumar lo eran en la población normal. El atípico efecto protector de los valores elevados de colesterol plasmático en los enfermos en HD ha sido destacado hace algunos años por Lowrie y col.;⁵ estos investigadores analizaron los datos de 12 000 casos prevalentes de enfermos en HD y demostraron un índice de riesgo elevado para la mortalidad en los sujetos con cifras de colesterol inferiores a 200 mg/dl. Iseki y col.⁶ hallaron datos similares, 12 años después, en una población más pequeña de pacientes japoneses.

Tanto los datos de estudios observacionales como los resultados aportados por investigaciones internacionales^7,8 muestran que el riesgo relativo de muerte en relación con el índice de masa corporal (IMC) es diferente entre los pacientes en HD y la población general. En realidad, cuanto mayor es el IMC, menor es el riesgo de muerte para los enfermos que reciben HD, mientras que en los sujetos con función renal normal la relación entre ambas variables tiene forma de U, con un valor de corte de aproximadamente 20 kg/m².

La relación entre la presión arterial sistólica (PAS) y el riesgo relativo de muerte fue explorada por Port y col.,⁹ quienes analizaron información respecto de 4 839 pacientes, obtenida a partir de la extensa base de datos sobre nefrología United States Renal Data System (USRDS). Estos autores demostraron aumento del riesgo de mortalidad en los pacientes cuya PAS era inferior a 120 mm Hg. Tales resultados fueron recientemente ratificados por otros investigadores.

De acuerdo con toda la información descrita, sería razonable responder negativamente los interrogantes planteados más arriba, acerca de la relación entre los factores de riesgo CV tradicionales y la morbilidad CV en los enfermos en HD. En realidad, todas las discrepancias señaladas acerca de la diferente participación de esos factores de riesgo en los pacientes en HD y en la población general llevaron a la comunidad científica a afirmar que en las personas con uremia elevada, la epidemiología se comporta de manera “inversa”. Se alegaron numerosas causas para explicar esta epidemiología “inversa”, tres de las cuales merecen un comentario. En primer lugar, los sesgos de supervivencia y de selección originados en la elección de la población correcta de sujetos en HD a ser evaluados (sólo casos incidentes, prevalentes o ambos, diferente comorbilidad) podrían ser responsables. Sería posible, incluso, que los factores de riesgo indujeran morbilidad con diferente cronología en poblaciones distintas. Finalmente, la existencia de factores de riesgo CV no tradicionales, especialmente presentes en los individuos urémicos, podría determinar la aparición de las lesiones CV.

Factores de riesgo cardiovascular no tradicionales: síndrome MIA

El síndrome de malnutrición, inflamación y aterosclerosis (MIA) es considerado como el factor de riesgo CV no tradicional más importante por la AHA.³ La inflamación es uno de los componentes fundamentales del síndrome (tríada clínica: desnutrición, inflamación y aterosclerosis).^10-12 La figura 2 muestra todas las causas posibles de MIA. Diversas moléculas endógenas pueden desencadenar la síntesis de radicales libres (especies reactivas de oxígeno, ERO) a nivel celular. Las ERO estimulan la transcripción del factor NFkB, que induce la sobreproducción celular de moléculas de adhesión (VCAM-1, ICAM-1), de citocinas proinflamatorias (IL-6, IL-1) y factores de monocitos. Finalmente, todas esas sustancias promueven la síntesis de proteína C-reactiva (PCR) por el hígado. En los pacientes en HD, la formación de esta última proteína puede ser estimulada adicionalmente por causas exógenas, como la presencia de endotoxinas (originadas en la infección de los accesos vasculares o por filtración retrógrada a través del dializador) o el contacto entre la sangre y superficies biológicamente incompatibles durante el tratamiento extracropóreo (particularmente cuando se realiza mediante catéteres y prótesis). La elevación de los niveles de PCR puede resultar en malnutrición, independientemente de otros factores nutricionales, la cual se asocia con arteriopatía generalizada de características ateroscleróticas. Esta hipótesis fisiopatológica se fundamenta en pruebas experimentales que mostraron tanto la inhibición de la síntesis hepática de albúmina, inducida por la PCR,¹³ como el depósito de esa última proteína en la pared de los vasos ateroscleróticos.¹⁴

Figura 2. Vínculo entre la inflamación y el síndrome MIA.

Los valores de PCR se encuentran aumentados en el 50% al 60% de los pacientes en HD^15-18 y podrían tener alguna participación en la aparición de comorbilidad CV y de los signos clínicos de desnutrición, habitualmente observados en ese contexto clínico. En realidad, se demostró que la elevación de la PCR constituye un factor independiente de predicción de eventos CV en toda la población y en los enfermos en HD.^17-21

Himmelfarb y col.^22,23 señalaron que los niveles de ERO son superiores y los de albúmina son inferiores en los enfermos en HD en comparación con sujetos sanos. Esos datos, sumados a la experiencia de Deicher y col.,²⁴ quienes demostraron que el tratamiento con vitamina C mejora la supervivencia de los individuos urémicos, permiten considerar el síndrome MIA como un desequilibrio del estado de oxidación, con sobreproducción de factores oxidantes (PCR, ERO) y déficit de antioxidantes (albúmina).

El informe de la AHA propuso otros factores de riesgo CV no tradicionales potenciales –homocisteína, productos glucosilados terminales, lipoproteína a [Lp(a)], anemia, hormona paratiroidea–, aunque su papel exacto como marcadores o desencadenantes de morbilidad CV es aún tema de debate.

Cómo induce daño cardiovascular el síndrome MIA

El endotelio funciona como una barrera, biológicamente compatible, entre la sangre y otros tejidos. Además, las células endoteliales realizan el transporte de numerosas moléculas desde y hacia el torrente sanguíneo. Debido a sus funciones particulares, las células del endotelio son capaces de modular sus vías metabólicas en respuesta a todos los cambios bioquímicos y hemodinámicos mediados por la sangre.²⁵

Recientemente se demostró que algunas células provenientes de la médula ósea y circulantes en el torrente sanguíneo, son precursoras del endotelio y tienen capacidad para reparar la íntima de la pared de los vasos.^26-30 Dichas células progenitoras endoteliales (CPE) presentan marcadores específicos en su membrana (CD34⁺KDR⁺) y migran hacia los sitios de lesión endotelial en respuesta a señales desconocidas, para reparar ese tejido.^30-32 En las personas sanas, sin lesiones ateroscleróticas, el número de CPE se correlaciona con la cantidad de factores de riesgo CV.^33,34 Un trabajo muy reciente comunicó que la reducción del número de CPE es una variable de predicción de eventos CV.³⁵ Además de las CPE se describieron otras células endoteliales, se las ha denominado células endoteliales inflamatorias (CEI) y podrían originarse en el desprendimiento de células dañadas de la capa endotelial.^36,37 Hace poco, Holmen y col.³⁸ demostraron que la cantidad de CEI es mayor en las personas con vasculitis, y que esas células son capaces de inhibir la proliferación de las CPE y la producción de óxido nítrico (NO). El NO es el principal factor antioxidante y vasodilatador producido por las células endoteliales y, junto con la acción vasoconstrictora de la endotelina y la angiotensina-II, determina el tono y la reactividad vasculares. Además, el NO inhibe la agregación de plaquetas y leucocitos, y también mantiene el endotelio en un estado antiproliferativo.¹

La inhibición de la formación de NO, inducida principalmente por la PCR, se asocia con la síntesis de ERO, hipertensión, agregación plaquetaria, reducción del número de CPE y apoptosis de las células endoteliales.¹ En consecuencia, si se tiene presente que se halló mayor cantidad de CEI en individuos con vasculitis, todos los datos mencionados sugieren que el proceso inflamatorio podría modificar el equilibrio endotelial, tornando la íntima de los vasos vulnerable a todos los mecanismos involucrados en la progresión de la aterosclerosis.

¿El síndrome MIA afecta la epidemiología de la enfermedad cardiovascular en los pacientes en hemodiálisis?

Recientemente, se ha puesto a prueba la hipótesis de que el síndrome MIA sea capaz de modificar la repercusión de los factores de riesgo CV en los enfermos en HD y, de este modo, sea el principal responsable de la epidemiología “inversa”, ya descrita, en esos sujetos.

Liu y col.,³⁹ en un estudio prospectivo que contó con 823 pacientes en HD incluidos durante un período de 3 años y que consideró tanto la mortalidad por cualquier causa como la de etiología CV como resultado primario, hallaron que, al estratificar los análisis de supervivencia según la presencia o ausencia de signos clínicos o de laboratorio de síndrome MIA, la relación entre los niveles plasmáticos de colesterol y ambos tipos de mortalidad para los pacientes sin síndrome MIA era similar a la descrita en la población general; por el contrario, el resultado era inverso en los enfermos con dicho síndrome. También Kalantar-Zadeh y col.⁴⁰ demostraron que, al corregir los análisis de la supervivencia según la presencia de síndrome MIA en su población de aproximadamente 40 000 sujetos en HD, la relación entre la mortalidad por todas las causas y debida a eventos CV, y la presión arterial diastólica previa y posterior (no así la PAS), resultaba similar a la observada en la población general solamente en las personas sin síndrome MIA.

Podemos afirmar que, hasta el momento, no existen datos concluyentes que demuestren la repercusión del síndrome MIA sobre el efecto de los factores de riesgo CV tradicionales, en la manifestación de morbilidad en los pacientes que reciben HD durante largo tiempo. No obstante, las pruebas disponibles actualmente sugieren que esta posibilidad debe ser considerada cuando se diseñen estudios de intervención en ese contexto clínico.

Estrategias para reducir el riesgo cardiovascular en los pacientes en HD crónica

Se demostró que varias intervenciones pueden mejorar el perfil de riesgo CV en la población general. Los cambios en el estilo de vida, el tratamiento con aspirina en dosis bajas o con estatinas, junto con el control de la presión arterial y de la diabetes son pilares bien establecidos en la prevención de los eventos CV.

Aunque la prevención de la enfermedad CV debería constituir el objetivo principal a alcanzar en los pacientes en HD, el análisis de las intervenciones capaces de reducir el riesgo CV en la IRT ha sido un área de investigación bastante relegada hasta el momento. Al presente, sólo cuatro estudios de intervención, con adecuado poder estadístico, mostrado algún efecto positivo para modificar la mortalidad y la morbilidad CV en ese contexto clínico: dos de ellos exploraron la repercusión de los antioxidantes (vitamina E y acetilcisteína),^41,42 mientras que el carvedilol⁴³ y la diálisis de alta eficacia⁴⁴ constituyeron las intervenciones en los demás. La magnitud del efecto detectado en esos estudios osciló entre el 30% y el 55%. Además, existen en la literatura algunas investigaciones pequeñas centradas en el tema pero, hasta la fecha, su posibilidad de aportar pruebas sólidas es bastante lejana. En conjunto, los datos provenientes de la literatura sugieren que el perfil CV de los sujetos en HD podría mejorar, fundamentalmente, mediante el uso de técnicas con mayor compatibilidad biológica, como la hemofiltración continua, la hemodiafiltración o la biofiltración sin acetato⁴⁵ y con la indicación de estatinas.⁴⁶

Se ha afirmado que los avances tecnológicos y el perfeccionamiento de las modalidades de tratamiento extracorpóreo, así como las estatinas, podrían atenuar el riesgo CV en los pacientes, al reducir la respuesta inflamatoria subyacente al síndrome de MIA.

Diversos hallazgos científicos sugieren que las estatinas, independientemente de su efecto sobre la reducción de los lípidos, poseen otras propiedades farmacológicas potencialmente útiles para atenuar las lesiones ateroscleróticas en la población general. En especial, se ha propuesto que ambas acciones de las estatinas, relacionadas y no relacionadas con la disminución de los lípidos, podrían sumarse en un efecto protector general del endotelio, con inhibición de la aterosclerosis. Algunos estudios preliminares en la población general^47-49 encontraron una asociación entre la administración de simvastatina o atorvastatina y el incremento de las CPE. Además, el tratamiento con diversas estatinas dio como resultado una reducción de los niveles plasmáticos de PCR en pacientes con dislipidemia, diabetes o enfermedad vascular.^50,51 Existen varios informes, relativos tanto a la población general como a los enfermos renales, que destacan que la atorvastatina y la simvastatina aumentan la actividad de la sintasa de óxido nítrico endotelial (eNOS), hecho que simultáneamente aumenta la disponibilidad de NO, reduce el estrés oxidativo y la proliferación celular.^52-58 Se desconoce aún si estas propiedades de las estatinas son directas o están mediadas por la reducción de las partículas de LDLc en la sangre. Aunque estos mecanismos se mostraron claramente en el ámbito experimental, su importancia clínica todavía es desconocida. De todos modos, el debate acerca de que los efectos de las estatinas sean mediados o no por los lípidos tiene poca importancia para la práctica diaria, ya que las acciones comprobadas sobre la biología vascular y la reducción del riesgo fundamentan su notable valor terapéutico, incluso para los pacientes en HD crónica.⁵⁹

Hallazgos clínicos acerca del papel de las estatinas en las personas en HD crónica

En 2002, Seliger y col.⁶⁰ presentaron por primera vez información proveniente de los registros de enfermos renales de los EE.UU., acerca de la repercusión del tratamiento con estatinas sobre la evolución de los pacientes en HD crónica. Dichos autores hallaron que el uso de esos fármacos se asoció con reducción del 32% del riesgo de muerte por todas las causas y del 36% de la mortalidad de etiología CV. Sin embargo, ese primer informe, cuyos datos no eran prospectivos, no alentó a los médicos a prescribir ampliamente las estatinas para los enfermos en HD, debido mayormente al hecho de que la hipercolesterolemia no es el principal componente de la dislipidemia en ese cuadro clínico, y a la posibilidad de efectos colaterales a nivel muscular y hepático. De acuerdo con lo expresado por Seliger y col. en su revisión de 2003,⁶¹ las estatinas eran aún poco empleadas en los pacientes en HD. Durante los años siguientes, los estudios acerca de esos fármacos para la población mencionada se centraron en criterios de valoración alternativos de la enfermedad CV, como los niveles plasmáticos de PCR. Ichihara y col.⁶² demostraron que la fluvastatina, administrada en dosis de 20 mg/día por vía oral, durante 24 semanas, redujo significativamente los valores plasmáticos de PCR en esos pacientes. Resultados similares fueron obtenidos por Chang y col.,⁶³ quienes utilizaron simvastatina (20 mg/día por vía oral, durante 8 semanas). Por el contrario, Van den Akker y col. no hallaron ningún efecto con el empleo de atorvastatina o simvastatina (en dosis crecientes desde 10 mg/día hasta 40 mg/día, cada 6 semanas, durante 18 semanas), sobre los niveles plasmáticos de PCR de sus pacientes.⁶⁴ Nuestro grupo también se centró en este tema, un par de años atrás, cuando demostramos que el tratamiento con atorvastatina (10 mg/día por vía oral, durante 6 meses) se asoció con reducción estadísticamente significativa de la PCR en plasma y con incremento de la albúmina sérica.⁶⁵ Es importante conocer que en todas las experiencias citadas las estatinas mejoraron el perfil lipídico sin inducir cambios notables en el metabolismo muscular o hepático. Finalmente, la bibliografía incluye dos artículos recientes, los cuales demostraron la función beneficiosa de las estatinas sobre la activación de los leucocitos en pacientes con IRT o que recibían diálisis peritoneal.^66,67 Todas las investigaciones descritas más arriba fueron de pequeño tamaño y carecieron de suficiente poder estadístico. Además, consideraron principalmente criterios de valoración alternativos, sin aportar pruebas definitivas acerca de la eficacia potencial y la seguridad de las estatinas para reducir la enfermedad CV en los pacientes en HD crónica.

En 2005 se publicaron dos ensayos clínicos aleatorizados, controlados y prospectivos, concernientes a este área de investigación. En el estudio UK-HARP-I,⁶⁸ 448 pacientes con insuficiencia renal crónica (242 en etapa previa a la HD, 73 en HD crónica y 133 con trasplante renal funcionante) fueron asignados al azar, según un diseño factorial de 2 x 2, para recibir 20 mg/día de simvastatina o un placebo similar, junto con 100 mg/día de aspirina o un placebo semejante. A los 12 meses de seguimiento, la asignación al grupo de 20 mg/día de simvastatina, comparada con el placebo, redujo significativamente los niveles de colesterol total en 18%, los de colesterol LDLc, medidos de modo directo, en 24% y aquellos de triglicéridos en 13%; sin embargo, no hubo ningún efecto significativo sobre los valores de colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDLc). La asignación al tratamiento con simvastatina no se acompañó de alteraciones de la función hepática ni de elevación de la creatina quinasa. Aunque la cantidad de pacientes en HD no fue tan grande en este estudio, su diseño prospectivo y aleatorizado otorga confiabilidad a su conclusión de que la simvastatina modifica el perfil lipídico de manera segura y similar en esos pacientes que en la población general, excepto los valores de HDLc, los cuales parecen no ser afectados en los enfermos en HD.

El estudio 4D Study⁶⁹ consistió en un ensayo aleatorizado, a doble ciego, prospectivo y multicéntrico, realizado en 1 255 sujetos en HD crónica y con diabetes, quienes fueron asignados al azar para recibir 20 mg/día de atorvastatina o un placebo de apariencia similar. El criterio de valoración primario del estudio fue una variable compuesta, formada por la muerte por causa CV, el infarto de miocardio no fatal y el accidente cerebrovascular. La mortalidad por todas las causas y los eventos cardíacos y cerebrovasculares combinados se consideraron como criterios de valoración secundarios. También en este estudio, los niveles de LDLc se redujeron significativamente (42%) con el uso de atorvastatina. Sin embargo, durante un período de seguimiento de 4 años, ese fármaco no tuvo ningún efecto significativo sobre los componentes individuales del criterio de valoración primario. Además, de modo inesperado, hubo más muertes debido a accidente cerebrovascular entre los participantes que recibieron atorvastatina (riesgo relativo 2.03; p = 0.04). El 4D Study es particularmente importante debido a que constituye el primer ensayo aleatorizado y controlado de gran tamaño, centrado en la influencia de las estatinas sobre la mortalidad CV en pacientes en HD. No obstante, sus resultados negativos no deberían interpretarse como un fracaso de la atorvastatina para prevenir los eventos CV en este contexto clínico. Ello se debe a que pueden hacerse varias críticas a este trabajo: 1) todos los pacientes eran diabéticos, y las consecuencias desfavorables de esa enfermedad sobre el sistema CV podrían haber superado el efecto beneficioso de la atorvastatina; 2) los autores no controlaron la presencia en los grupos de factores de confusión habituales en las personas en HD crónica, como la calidad y la técnica de la HD, el tipo de dializadores, el síndrome MIA y el hiperparatiroidismo; 3) aproximadamente el 50% de los sujetos asignados al azar para recibir atorvastatina no continuaban en tratamiento luego de 2 años; 4) muchas de las muertes en el grupo de ese agente farmacológico se clasificaron como súbitas y no sería esperable que las estatinas redujeran la manifestación de arritmias cardíacas relacionadas con la HD, y 5) numerosos pacientes presentaban ya enfermedad cerebrovascular al inicio del estudio. En consecuencia, el aumento del riesgo relativo de accidente cerebrovascular en los participantes tratados con atorvastatina podría sugerir que dicho fármaco sólo es beneficioso para la prevención primaria de tal complicación.

Otro estudio acerca del tema se encuentra actualmente en curso en los EE.UU.: el SHARP Study, que posee algunas similitudes con el UK-HARP-I. De hecho, se incluyeron pacientes con insuficiencia renal crónica subdivididos en etapas pre-HD, en HD y trasplantados, pero se los asignó al tratamiento con simvastatina, ese fármaco combinado con ezetimibe (un inhibidor de la reabsorción de colesterol que actúa a nivel intestinal) o un placebo similar. Además, el extenso número de participantes que se planea incluir (cerca de 9 000) y el seguimiento durante 5 años, tornan adecuado ese ensayo para evaluar criterios sólidos de valoración, como la mortalidad por todas las causas, la de etiología CV y los eventos CV. Pensamos que los resultados del ensayo SHARP permitirán concluir acerca de la utilidad de las estatinas para reducir las complicaciones por enfermedad CV en los pacientes en HD crónica.

Conclusiones

Hasta la fecha, la mayor parte de la información acerca de los efectos beneficiosos de las estatinas sobre los factores de riesgo CV no tradicionales, independientemente de su capacidad bien establecida para disminuir los lípidos, proviene de estudios in vitro o de ensayos clínicos pequeños. Al presente, se realizaron sólo unos pocos ensayos aleatorizados, controlados y con suficiente poder estadístico, cuyos resultados son contradictorios. La impresión general es que las estatinas pueden usarse de manera segura y efectiva en las personas en HD para enlentecer la progresión de la aterosclerosis. Se aguardan aún pruebas científicas sólidas, capaces de validar esa impresión.

Bibliografía del artículo
1. Longenecker JC, Coresh J, Powe NR, et al. Traditional cardiovascular disease risk factors in dialysis patients compared with the general population: The CHOICE Study. J Am Soc Nephrol 2002; 13:1918-1927.
2. Cheung AK, Sarnak MJ, Yan G, et al. Atherosclerotic cardiovascular disease risks in chronic hemodialysis patients. Kidney Int 2000; 59(1):353-362.
3. Sarnak MJ, Levey AS, Schoolwerth AC, et al. American Heart Association Councils on Kidney in Cardiovascular Disease, High Blood Pressure Research, Clinical Cardiology, and Epidemiology and Prevention. Kidney disease as a risk factor for development of cardiovascular disease: a statement from the American Heart Association Councils on Kidney in Cardiovascular Disease, High Blood Pressure Research, Clinical Cardiology, and Epidemiology and Prevention. Circulation 2003; 108(17):2154-2169.
4. Parfrey PS, Foley RN, Harnett JD, Kent GM, Murray D, Barre PE. Outcome and risk factors of ischemic heart disease in chronic uremia. Kidney Int 1996; 49:1428-1434.
5. Lowrie EG, Lew NL. Death risk in hemodialysis patients: the predictive value of commonly measured variables and an evaluation of death rate differences between facilities. Am J Kidney Dis 1990; 15:458-482.
6. Iseki K, Yamazato M, Tozawa M, Takishita S. Hypocholesterolemia is a significant predictor of death in a cohort of chronic hemodialysis patients. Kidney Int 2002; 61:1887-1893.
7. Leavey SF, McCullough K, Hecking E, Goodkin D, Port FK, Young EW. Body mass index and mortality in "healthier" as compared with "sicker" haemodialysis patients: results from the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS). Nephrol Dial Transplant 2001; 16:2383-2394.
8. Calle EE, Thun MJ, Petrelli JM, Rodriguez C, Heath CW. Body-mass index and mortality in a prospective cohort of US adults. N Engl J Med 1991; 341:1097-1105.
9. Port FK, Hulbert-Shearon TE, Wolfe RA, et al. Predialysis blood pressure and mortality risk in a national sample of maintenance hemodialysis patients. Am J Kidney Dis 1999; 3:507-517.
10. Bergstrom J, Lindholm B. Malnutrition, cardiac disease, and mortality: an integrated point of view. Am J Kidney Dis 1998; 32:834-841.
11. Stenvinkel P, Heimburger O, Paultre F, et al. Strong association between malnutrition, inflammation and atherosclerosis in chronic renal failure. Kidney Int 1999; 55:1899-1911.
12. Pecoits-Filho R, Lindholm B, Stenvinkel P. The malnutrition, inflammation and atherosclerosis (MIA) syndrome - The heart of matter. Nephrol Dial Transplant 2002; 17(Suppl 11):S28-S31.
13. Yeun JY, Kaisen GA. Factors influencing serum albumin in dialysis patients. Am J Kidney Dis 1998; 32(6 Suppl.4):S118-S125.
14. Torzewski J, Torzewski M, Bowyer DE, et al. C-reactive protein frequently colocalizes with the terminal complement complex in the intima of early atherosclerotic lesions of human coronary arteries. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1998; 18:1386-1392.
15. Zoccali C, Benedetto FA, Mallamaci F, et al. Inflammation is associated with carotid atherosclerosis in dialysis patients. Creed Investigators. Cardiovascular Risk Extended Evaluation in Dialysis Patients. J Hypertens 2000; 18(9):1207-1213.
16. Qureshi AR, Alvestrand A, Danielsson A, et al. Factors predicting malnutrition in hemodialysis patients: a cross-sectional study. Kidney Int 1998; 53(3):773-782.
17. Zimmermann J, Herrlinger S, Pruy A, Metzger T, Wanner C. Inflammation enhances cardiovascular risk and mortality in hemodialysis patients. Kidney Int 1999; 55(2):648-658.
18. Yeun JY, Levine RA, Mantadilok V, Kaysen GA. C-Reactive protein predicts all-cause and cardiovascular mortality in hemodialysis patients. Am J Kidney Dis 2000; 35(3):469-476.
19. Ridker PM, Cushman M, Stampfer MJ, Tracy RP, Hennekens CH. Inflammation, aspirin, and the risk of cardiovascular disease in apparently healthy men. N Engl J Med 1997; 336:973-979.
20. Ridker PM, Hennekens CH, Buring JE, Rifai N. C-reactive protein and other markers of inflammation in the prediction of cardiovascular disease in women. N Engl J Med 2000; 342:836-843.
21. Ridker PM, Stampfer MJ, Rifai N. Novel risk factors for systemic atherosclerosis: a comparison of C-reactive protein, fibrinogen, homocysteine, lipoprotein(A), and standard cholesterol screening as predictors of peripheral arterial disease. JAMA 2001; 285:2481-2485.
22. Himmelfarb J, Stenvinkel P, Ikizler TA, Hakim RM. The elephant in uremia: oxidant stress as a unifying concept of cardiovascular disease in uremia. Kidney Int 2002; 62(5):1524-1538.
23. Himmelfarb J, McMonagle E. Albumin is the major plasma protein target of oxidant stress in uremia. Kidney Int 2001; 60(1):358-363.
24. Deicher R, Ziai F, Bieglmayer C, Schillinger M, Horl WH. Low total vitamin C plasma level is a risk factor for cardiovascular morbidity and mortality in hemodialysis patients. J Am Soc Nephrol 2005; 16:1811-1818.
25. Verma S, Buchanan MR, Anderson TJ. Endothelial function testing as a biomarker of vascular disease. Circulation 2003; 108(17):2054-2059.
26. Asahara T, Masuda H, Takahashi T, et al. Bone marrow origin of endothelial progenitor cells responsible for postnatal vasculogenesis in physiological and pathological neovascularization. Circ Res 1999; 85(3):221-228.
27. Peichev M, Naiyer AJ, Pereira D, et al. Expression of VEGFR-2 and AC133 by circulating human CD34(+) cells identifies a population of functional endothelial precursors. Blood 2000; 95(3):952-958.
28. Shi Q, Rafii S, Wu MH, et al. Evidence for circulating bone marrow-derived endothelial cells. Blood 1998; 92(2):362-367.
29. Lin Y, Weisdorf DJ, Solovey A, Hebbel RP. Origins of circulating endothelial cells and endothelial outgrowth from blood. J Clin Invest 2000; 105(1):71-77.
30. Walter DH, Rittig K, Bahlmann FH, et al. Statin therapy accelerates reendothelialization: a novel effect involving mobilization and incorporation of bone marrow-derived endothelial progenitor cells. Circulation 2002; 105(25):3017-3024.
31. Griese DP, Ehsan A, Melo LG, et al. Isolation and transplantation of autologous circulating endothelial cells into denuded vessels and prosthetic grafts: implications for cell-based vascular therapy. Circulation 2003; 108(21):2710-2715.
32. Fujiyama S, Amano K, Uehira K, et al. Bone marrow monocyte lineage cells adhere on injured endothelium in a monocyte chemoattractant protein-1-dependent manner and accelerate reendothelialization as endothelial progenitor cells. Circ Res 2003; 93(10):980-989.
33. Hill JM, Zalos G, Halcox JP, et al. Circulating endothelial progenitor cells, vascular function, and cardiovascular risk. N Engl J Med 2003; 348(7):593-600.
34. Vasa M, Fichtlscherer S, Aicher A, et al. Number and migratory activity of circulating endothelial progenitor cells inversely correlate with risk factors for coronary artery disease. Circ Res 2001; 89(1):E1-E7.
35. Schmidt-Lucke C, Rossig L, Fichtlscherer S, et al. Reduced number of circulating endothelial progenitor cells predicts future cardiovascular events: proof of concept for the clinical importance of endogenous vascular repair. Circulation 2005; 111(22):2981-2987.
36. Woywodt A, Streiber F, de Groot K, Regelsberger H, Haller H, Haubitz M. Circulating endothelial cells as markers for ANCA-associated small-vessel vasculitis. Lancet 2003; 361(9353):206-210.
37. Blann AD, Woywodt A, Bertolini F, et al. Circulating endothelial cells. Biomarker of vascular disease. Thromb Haemost 2005; 93(2):228-235.
38. Holmen C, Elsheikh E, Stenvinkel P, et al. Circulating inflammatory endothelial cells contribute to endothelial progenitor cell dysfunction in patients with vasculitis and kidney involvement. J Am Soc Nephrol 2005; 16(10):3110-3120.
39. LiuY, Coresh J. Eustace JA, et al. Association between cholesterol level and mortality in dialysis patients. JAMA 2004; 291:451-459.
40. Kalantar-Zadeh K, Kilpatrick RD, McAllister CJ, Greenland S, Kopple JD. Reverse epidemiology of hypertension and cardiovascular death in the hemodialysis population: the 58th annual fall conference and scientific sessions. Hypertension 2005; 45(4):811-817.
41. Boaz M, Smetana S, Weinstein T, et al. Secondary prevention with antioxidants of cardiovascular disease in endstage renal disease (SPACE): randomised placebo-controlled trial. Lancet 2000; 356(9237):1213-1218.
42. Tepel M, van der Giet M, Statz M, Jankowski J, Zidek W. The antioxidant acetylcysteine reduces cardiovascular events in patients with end-stage renal failure: a randomized, controlled trial. Circulation 2003; 107(7):992-995.
43. Cice G, Ferrara L, D'Andrea A, et al. Carvedilol increases two-year survivalin dialysis patients with dilated cardiomyopathy: a prospective, placebo-controlled trial. J Am Coll Cardiol 2003; 41(9):1438-1444.
44. Eknoyan G, Beck GJ, Cheung AK, et al. Effect of dialysis dose and membrane flux in maintenance hemodialysis. N Engl J Med 2002; 347(25):2010-2019.
45. Ronco C, Tetta C. Dialysis patients and cardiovascular problems: can technology solve the complex equation? Expert Rev Med Devices 2005; 2(6):681-687.
46. Seliger SL, Weiss NS, Gillen DL, et al. HMG-CoA reductase inhibitors are associated with reduced mortality in ESRD patients. Kidney Int 2002; 61(1):297-304.
47. Vasa M, Fichtlscherer S, Adler K, et al. Increase in circulating endothelial progenitor cells by statin therapy in patients with stable coronary artery disease. Circulation 2001; 103(24):2885-2890.
48. Llevadot J, Murasawa S, Kureishi Y, et al. HMG-CoA reductase inhibitor mobilizes bone marrow--derived endothelial progenitor cells. J Clin Invest 2001; 108(3):399-405.
49. Landmesser U, Bahlmann F, Mueller M, et al. Simvastatin versus ezetimibe: pleiotropic and lipid-lowering effects on endothelial function in humans. Circulation 2005; 111(18):2356-2363.
50. Riesen WF, Engler H, Risch M, Korte W, Noseda G. Short-term effects of atorvastatin on C-reactive protein. Eur Heart J 2002; 23(10):794-799.
51. Tan KC, Chow WS, Tam SC, Ai VH, Lam CH, Lam KS. Atorvastatin lowers C-reactive protein and improves endothelium-dependent vasodilation in type 2 diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87(2):563-568.
52. Vazquez-Perez S, Aragoncillo P, De las Heras N et al. Atorvastatin prevents glomerulosclerosis and renal endothelial dysfunction in hypercholesterolaemic rabbits. Nephrol Dial Transplant 2001; 16(Suppl 1):40-44.
53. Fried LF, Orchard TJ, Kasiske BL. Effect of lipid reduction on the progression of renal disease, a meta-analysis. Kidney Int 2001; 59:260-269.
54. Bonetti PO, Lerman LO, Napoli C, Lerman A. Statins effects beyond lipid lowering. Eur Heart J 2003; 24(3):225-248.
55. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20 536 high-risk individuals: a randomized placebo-controlled trial. Lancet 2002; 60:7-22.
56. Maron DJ, Fazio S, Linton MF. Current perspectives on statins. Circulation 2000; 101:207-213.
57. Wilson SH, Best PJM, Lerman LO et al. Simvastatin improves coronary endothelial function independent of lipid lowering. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001; 21:122-128.
58. Buemi M, Senatore M, Corica F et al. Statins and progressive renal disease. Med Res Rev 2002; 22:76-84.
59. Kinlay S. Potential vascular benefits of statins. Am J Med. 2005; 118(Suppl 12A):62-67.
60. Seliger SL, Weiss NS, Gillen DL, et al. HMG-CoA reductase inhibitors are associated with reduced mortality in ESRD patients. Kidney Int 2002; 61(1):297-304.
61. Seliger SL., Stehman-Breen CO. Are HMG-CoA reductase inhibitors underutilized in dialysis patients? Semin Dial 2003; 16(3):179-185.
62. Ichihara A, Hayashi M, Ryuzaki M, Handa M, Furukawa T, Saruta T. Fluvastatin prevents development of arterial stiffness in haemodialysis patients with type 2 diabetes mellitus. Nephrol Dial Transplant 2002; 17:1513-1517.
63. Chang JW, Yang WS, Min WK, Lee SK, Park JS, Kim SB. Effects of simvastatin on high sensitivity C-reactive protein and serum albumin in hemodialysis patients. Am J Kidney Dis 2002; 39(6):1213-1217.
64. Van den Akker JM, Bredie SJH, Diepenveen SHA, van Tits LJH, Stalenhoef FH, Van Leusen R. Atorvastatin and Simvastatin in patients on hemodialysis: effects on lipoproteins, C-reactive protein and in vivo oxidized LDL. J Nephrol 2003; 16:238-244.
65. Vernaglione L, Cristofano C, Muscogiuri P, Chimienti S. Does atorvastatin influence serum C-reactive protein levels in patients on long-term hemodialysis? Am J Kidney Dis 2004; 43(3):471-478.
66. Malyszko J, Malyszko JS, Hryszko T, Mysliwiec M. Increased soluble CD40L levels are reduced by long-term simvastatin treatment in peritoneally dialyzed patients. Blood Coagul Fibrinolysis 2004; 15(6):463-467.
67. Chmielewski M, Bryl E, Marzec L, Aleksandrowicz E, Witkowski JM, Rutkowski B. Expression of scavenger receptor CD36 in chronic renal failure patients. Artif Organs 2005; 29(8):608-614.
68. Baigent C, Landray M, Leaper C, et al. First United Kingdom Heart and Renal Protection (UK-HARP-I) study: biochemical efficacy and safety of simvastatin and safety of low-dose aspirin in chronic kidney disease. Am J Kidney Dis 2005; 45(3):473-484.
69. Wanner C, Krane V, Marz W, et al. Atorvastatin in patients with type 2 diabetes mellitus undergoing hemodialysis. N Engl J Med 2005; 353(3):238-248.