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CARACTERISTICAS FARMACOLOGICAS DE UN NUEVO ANTIBIOTICO DE AMPLIO ESPECTRO
(especial para SIIC © Derechos reservados)
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Autor:
David Guay
Columnista Experto de SIIC

Institución:
Department of Experimental & Clinical Pharmacology, College of Pharmacy, University of Minnesota

Artículos publicados por David Guay 
Recepción del artículo: 17 de febrero, 2006
Aprobación: 7 de marzo, 2006
Conclusión breve
La tigeciclina, el primer antibiótico perteneciente a la familia de las glicilciclinas, es un aporte significativo al arsenal de fármacos eficaces contra los gérmenes aerobios grampositivos resistentes a múltiples drogas.

Resumen

La tigeciclina es el derivado 9-t-butilciclamido de la tetraciclina minociclina. Es la primera glicilciclina en ser comercializada. Se piensa que la tigeciclina actúa a través de los mismos mecanismos que las tetraciclinas relacionadas estructuralmente, es decir la inhibición de la síntesis de proteínas al unirse a la subunidad 30S del ribosoma. Su actividad antibacteriana no está afectada por la presencia de los determinantes de resistencia a la tetraciclina, minociclina, penicilina, vancomicina, meticilina y los macrólidos, así como a las betalactamasas de amplio espectro. Su actividad es predominantemente bacteriostática y la resistencia está mediada por mecanismos que involucran las bombas de salida. A pesar de ser un antibiótico de amplio espectro, incluye en éste organismos de susceptibilidad intrínseca intermedia como Legionella, Ureaplasma, Proteus, Providencia, Morganella, Acinetobacter y especies de Bacteroides. Pseudomonas y las micobacterias atípicas son intrínsecamente resistentes. Disponible solamente para ser utilizada por vía intravenosa, la tigeciclina se concentra intracelularmente y penetra adecuadamente en varios compartimentos del tracto respiratorio y fluidos de las ampollas de la piel. El fármaco se elimina a través de un metabolismo hepático equilibrado, la secreción biliar y la excreción renal. El ajuste de dosis solamente es necesario en las alteraciones hepáticas graves (clase C de Child-Pugh; disminución de la dosis de mantenimiento del 50%). La tigeciclina demostró ser equivalente a los comparadores de referencia en el tratamiento de las infecciones intraabdominales complicadas, de la piel y sus anexos. Las náuseas y vómitos son los eventos adversos dependientes de la dosis más importantes, los cuales pueden disminuir parcialmente con las comidas. La única interacción farmacológica con importancia clínica potencial es con la warfarina, con la que la tigeciclina puede incrementar su respuesta hipoprotrombinémica al disminuir la depuración oral de la relación D-warfarina/L-warfarina en un 40%/23%. Si bien la introducción de la tigeciclina constituye un avance significativo en el tratamiento de las infecciones debidas a gérmenes aerobios grampositivos, se deben tener en cuenta dos aspectos importantes. Las náuseas y vómitos asociados a la dosis pueden comprometer seriamente la capacidad del médico para ajustar adecuadamente la posología del fármaco, lo cual, por otra parte, estimula la aparición y diseminación de los determinantes de resistencia vinculados a las bombas de salida hallados en varias especies (Salmonella, Proteus, Pseudomonas, etc.) y ser transferidos de un organismo a otro. Es esperable que estos factores no motiven que la tigeciclina muestre una breve vida como antimicrobiano en los humanos.

Palabras clave
tigeciclina, glicilciclina, minociclina

Clasificación en siicsalud
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página www.siicsalud.com/des/expertos.php/80007

Especialidades
Principal: Farmacología
Relacionadas: BioquímicaInfectologíaMedicina Farmacéutica

Enviar correspondencia a:
David Guay, Department of Experimental & Clinical Pharmacology, College of Pharmacy, University of Minnesota, MN 55455, Minneapolis, EE.UU.


TIGECYCLINE, THE FIRST GLYCYLCYCLINE ANTIMICROBIAL

Abstract
Tigecycline is the 9-t-butylglycylamido derivative of the tetracycline minocycline. It is the first glycylcycline to be marketed. Tigecycline is thought to act via the same mechanism as the structurally-related tetracyclines, i.e. inhibition of bacterial protein synthesis by binding to the 30S subunit of the ribosome. Its antibacterial activity is unaffected by the presence of resistance determinants to tetracycline, minocycline, penicillin, vancomycin, methicillin, and the macrolides as well as extended-spectrum beta-lactamases. Its activity is bacteriostatic in nature and resistance is mediated primarily by efflux pump mechanisms. Despite broad-spectrum activity, organisms commonly of intrinsic intermediate susceptibility include Legionella, Ureaplasma, Proteus, Providencia, Morganella, Acinetobacter, and Bacteroides species. Pseudomonas and atypical mycobacteria are usually intrinsically resistant. Available only for IV use, tigecycline concentrates intracellularly and penetrates well into various respiratory tract compartments and skin blister fluid. Elimination occurs via balanced hepatic metabolism, biliary secretion, and renal excretion. Dosage regimen adjustment is needed only in severe hepatic impairment (Child-Pugh class C; 50% decrease in maintenance dose). Tigecycline has proven equivalent to standard comparators in the treatment of complicated intra-abdominal and skin and skin structure infections. The major dose-limiting adverse events are nausea and vomiting, which may be somewhat ameliorated by dosing on a full stomach. The only drug-drug interaction of potential clinical importance occurs with warfarin, wherein tigecycline may potentiate its hypoprothrombinemic response by reducing the oral clearance of S-warfarin/R-warfarin by means of 40/23 percent. Although tigecycline is an important advance in the therapy to infections due to multi-resistant gram-positive aerobes, two findings are of concern. Dose-related nausea and vomiting may seriously compromise the clinician's ability to use adequate doses of the drug. This may, in turn, promote the development and dissemination of efflux pump resistance determinants, which have already been found in a variety of species (Salmonella, Proteus, Pseudomonas, etc.) and can be passed from one organism to another. It is hoped that these factors will not result in tigecycline having but a brief life span as a useful antimicrobial in humans.


Key words
tigecycline, glycylcycline, minocycline


CARACTERISTICAS FARMACOLOGICAS DE UN NUEVO ANTIBIOTICO DE AMPLIO ESPECTRO

(especial para SIIC © Derechos reservados)
Artículo completo
Clase

Estructura química

Glicilciclina (derivado 9-butilgliciamido de la minociclina) (figura 1).








Relación estructura-actividad

Las glicilciclinas son análogos semisintéticos de las tetraciclinas en los cuales se introdujo un dominio glicil en la posición C-9. El diseño de las glicilciclinas se basó en la premisa de que la sustitución peptídica aumentaría la unión y penetración a los ribosomas. Los estudios de actividad estructural demostraron que el centro minociclina, en el cual está presente el grupo dietilamino en el C-7, fue uno de los puntales preferidos para la modificación ulterior. Para que la molécula sea activa, debe estar presente un nitrógeno básico en la cadena lateral del C-9.

Los estudios preliminares concluyeron que el nitrógeno podía ser sustituido con pequeños grupos alquilo (dimetilglicil-minociclina [DMG-MINO]) o ser parte de un anillo. Se cree que la sustitución 9-glicil anula el reconocimiento del agente mediado por la proteína de salida Tet A, uno de los efectores principales de resistencia a las tetracciclinas.1 La modificación posterior del sustituto glicil llevó al descubrimiento del GAR-936 (tigeciclina), derivado glicina con una sustitución t-butil. Los grupos más pequeños que el t-butilamino, como el metilamino, fueron menos potentes y las aminas con sustituciones n-propil, n-butil y n-hexil tuvieron una potencia similar. El grupo butilamino puede también ser reemplazado con aminas cíclicas pequeñas, lo que le permite una buena actividad, aunque algo menos potente que la del GAR-936.2


Actividad antimicrobiana

Espectro

Véase tabla 1.3-38


Tabla 1

La actividad de la tigeciclina no está afectada por la presencia de resistencia a la penicilina (para S. pneumoniae y estreptococos del grupo viridans),5,8-11,17-19,21,27 vancomicina (para enterococos y estafilococos),5,8,9,11,13,15,17,21,27,28 meticilina (para estafilococos)3,4,8,10,11,13,14,17,18,20,21,27,28 o eritromicina (para S. pyogenes y S. agalactiae).16 Como la tigeciclina no se relaciona estructuralmente con los betalactámicos, es esperable que no sea afectada por las enzimas betalactamasas. De hecho, la actividad contra H. influenzae, E. coli y K. pneumoniae no se modifica ante la presencia de estas enzimas.3,10,17,21,23,27,29 La tigeciclina también es eficaz contra cepas resistentes a tetraciclina y minociclina.5,6,8,9,12,13,18,26-29,39


Efectos farmacodinámicos

Bacteriostáticos versus bactericidas: La tigeciclina es bacteriostática contra E. faecalis, E. coli, S. aureus resistente a la vancomicina y K. Pneumoniae, y bacteriostático y bactericida frente a S. pneumoniae (estudios de cinética bactericida in vitro).4,18,40-42 La asociación de tigeciclina y gentamicina se potencia in vitro contra E. faecalis resistente a la vancomicina y S. aureus, en comparación con la monoterapia con tigeciclina43. Al contrario de la vancomicina, daptomicina y teicoplanina, la tigeciclina presenta una actividad bactericida y bacteriostática equivalente frente a S. epidermididis adherente y libre del modelo in vitro del biofilm de células adherentes en la infección de dispositivos intracorporales.44 La tigeciclina también es bacteriostática contra S. aureus retenidos en los neutrófilos polimorfonucleares humanos (PMN).45

Efecto posantibiótico: La tigeciclina tiene un efecto posantibiótico (EPA) cuya duración in vitro es de 4 horas (S. aureus susceptible a las tetraciclinas), > 3 horas (S. aureus resistente a tetraciclinas), 2.9 horas (E. coli susceptible a tetraciclinas) y 1.8-2.6 horas (E. coli resistente a tetraciclinas).46 Se comunicaron EPA de 4.9 horas (E.coli) y 8.9 horas (S. pneumoniae).42


Correlación farmacodinámica con los resultados: En los animales, el parámetro farmacocinético que mejor se correlaciona con la eficacia es el tiempo superior a la concentración inhibitoria mínima (CIM).42 No se dispone de datos en los humanos.


Pruebas de susceptibilidad: Existen criterios interpretativos tanto para la CIM (cultivo o agar) como para la prueba de difusión en discos. Para todos los aisalmientos de S. aureus, la CIM susceptible y los parámetros del diámetro zonal son < 0.5 mg/l y > 19 mm, respectivamente. Para los estreptococos distintos de S. pneumoniae y E. faecalis (solamente los susceptibles a vancomicina), los valores correspondientes son < 0.25 mg/l y > 19 mm, respectivamente. Para Enterobacteriaceae, las CIM susceptible, intermedia y resistente y los parámetros del diámetro zonal son < 2, 4 y > 8 mg/l y > 19, 15-18 y < 14 mm, respectivamente. Por último, para los anaerobios, los valores de la CIM correspondiente a la dilución en agar son < 4, 8 y > 16 mg/l.47

Para la CIM evaluada en cultivos, los medios deben ser frescos (< 12 horas) y tener agregado oxirasas biocatalíticas reductoras del oxígeno para la estandarización óptima de los resultados.48-50


Mecanismos de acción

Se cree que la tigeciclina ejerce sus efectos antibacterianos a través del mismo mecanismo que las tetraciclinas, es decir la inhibición de la síntesis de proteínas al unirse a la subunidad 30S del ribosoma, con lo cual se bloquea el ingreso del aminoacil-ARNt.1


Mecanismo de resistencia

Organismos resistentes communes

Según los estudios de CIM, susceptibilidad intermedia y resistencia, los organismos susceptibles más comunes son Legionella spp., U. urealyticum, Proteus spp., Providencia spp., M. morganii, A. baumanii y B. fragilis. Las bacterias resistentes más frecuentes incluyen P. aeruginosa, B. cepacia, M. marinum, M. kansasii, M. lentiflavum y el complejo de M. avium.


Mecanismos de resistencia

La resistencia a las tetraciclinas generalmente está mediada por los mecanismos de protección ribosomal o de salida. Se han descubierto nuevas mutaciones de las proteínas de salida que inducen el escape celular de las glicilciclinas y que probablemente constituirán el mecanismo mediante el cual estos fármacos presenten resistencia una vez que se utilicen clínicamente. Las mutaciones incluyen la tet (A) natural presente en las cepas veterinarias de Salmonella y la tet A (B) desarrolladas en el laboratorio.51 Recientemente se identificó la bomba de salida de la familia MATE (mepA) asociada al crecimiento de S. aureus, la cual presenta una reducción de la susceptibilidad a la tigeciclina.52 Por otra parte, la disminución de la susceptibilidad intrínseca a P. mirabilis se debe a la bomba de salida AcrAB para varios fármacos.53 No se sabe por qué esta bomba actúa con la tigeciclina en P. mirabilis y no sobre otros géneros.

La resistencia de P. aeruginosa también está mediada por un mecanismo de bombas de salida.54 El reconocimiento de la tigeciclina por parte de la familia de transportadores de salida denominados resistencia-nodulación-división (RND) quizá facilite la aparición de resistencia cuando el uso del fármaco se generalice.55


Farmacocinética

Absorción

El fármaco no está disponible para el uso oral debido a su mala biodisponibilidad, por lo que solamente existe para la utilización intravenosa (IV).


Distribución

Luego de dosis IV únicas de 12.5, 25, 50, 75, 100, 200 y 300 mg durante 1 hora (cohortes de 12.5-300 mg) o 4 horas (cohortes de 200 y 300 mg) a voluntarios sanos, el volumen de distribución promedio en el estado estacionario (Vss) excedió los 10 l/kg.56 En un estudio de diseño similar llevado a cabo en voluntarios sanos japoneses, el Vss aumentó con el incremento de la dosis (promedio de 4.4, 7.1, 9.1 y 10.8 l/kg luego de dosis IV de 25, 50, 100 y 200 mg durante 1 hora).

La tigeciclina penetra adecuadamente en los fluidos inflamatorios de las faneras (promedio ± SD 74 ± 7%, según datos basados en el área bajo la curva [ABC]).57 También penetra adecuadamente en los fluidos del revestimiento epitelial con concentraciones casi similares a las plasmáticas.58 Además, este antibiótico se concentra en las células de los alvéolos pulmonares a niveles 110 veces superiores a los plasmáticos.58 El porcentaje del intervalo de dosis en donde la concentración excede la CIM90 de los cinco patógenos respiratorios más representativos (S. pneumoniae, C. pneumoniae. M. pneumoniae, M. catarrhalis, H. influenzae) fue del 100%.58

La tigeciclina también penetra rápidamente en los polimorfonucleares (PMN) humanos y alcanza concentraciones intracelulares dependientes de la dosis de (promedio ± SD) 15.83 ± 11.09 y 264 ± 55 mg/dl a concentraciones promedio de 1 y 10 mg/dl, respectivamente. Las concentraciones intracelulares exceden las extracelulares en 20-30 veces. La salida de los PMN tiewne lugar mediante un proceso de primer paso con una vida media de 1.39 horas.45


Vías de eliminación

Metabolismo: Si se tiene en cuenta la modesta fracción de eliminación del compuesto madre a través de la orina y las heces, la excreción biliar probablemente sea la principal ruta de eliminación.47 Las vías metabólicas específicas de la tigeciclina incluyen la glucuronidación, N-acetilación y epimerización (cada una con < 16% de la dosis).47


Excreción: En los estudios de dosis única mencionados previamente, la fracción de eliminación de la tigeciclina como droga madre en la orina fue inferior al 15% y del 14% al 17% de la dosis administrada.56,59 En las heces, la fracción de eliminación como droga madre fue inferior al 14%.59 No obstante, la eliminación final de la tigeciclina y de sus metabolitos en orina y heces fue de 33% y 59%, respectivamente.47


Parámetros farmacocinéticos

En un estudio de voluntarios sanos56 la concentración plasmática máxima (Cmáx) y el área bajo la curva concentración-tiempo (ABC) fueron proporcionales a la dosis y oscilaron entre un promedio de 0.11 mg/l y 0.9 mg/l/hora, respectivamente, luego de 12.5 mg (IV durante 1 hora) a 2.8 mg/l y 17.9 mg/l/hora luego de 300 mg (IV durante 1 hora), y en otro estudio, desde un promedio de 0.20 mg/l y 0.8 mg/l/hora luego de 25 mg (IV durante 1 hora) a 1.52 mg/l y 8.6 mg/l/hora luego de 150 mg (IV durante 1 hora).59

La vida media terminal (t1/2) fue independiente de la dosis en un estudio llevado a cabo en voluntarios sanos (promedio 36 horas),56 si bien en otro estudio resultó dependiente de la dosis (es decir, aumentó cuando se incrementó la dosis; promedio de 8.2, 15.7, 24.3 y 35.5 horas luego de 25, 50, 100 y 150 mg, respectivamente).59 La depuración corporal total fue independiente de la dosis en voluntarios sanos, con promedios que oscilaron entre 0.2 y 0.5 l/h/kg.56,59


Efecto de las etapas de la enfermedad

Los efectos de la edad y el sexo sobre la farmacocinética de la tigeciclina fueron analizados luego de dosis únicas de 100 mg IV en varones y mujeres sanos de tres grupos etarios (18-50, 65-75 y > 75 años; n = 5-9 en cada grupo). La Cmáx promedio osciló entre 0.85 y 1 mg/l en todos los grupos. Las ABC más bajas fueron observadas en los varones menores de 50 años (promedio de 4.2 mg/l/hora) y las más elevadas en los varones mayores de 75 (promedio de 5.8 mg/l/hora). El Vss promedio fue de aproximadamente 350 a 500 l en mujeres y varones, respectivamente. La edad y el sexo no afectaron significativamente la farmacocinética de la tigecicilina,60 así como tampoco las características étnicas de los pacientes.47

Se evaluó la farmacocinética de la tigeciclina en pacientes con insuficiencia renal grave (IRG) (definida como una depuración de creatinina < 30 ml/min) y durante la hemodiálisis (HD) luego de una dosis única de 100 mg IV mediante un estudio que incluyó 6 voluntarios sanos (VS), 6 pacientes con IRG y 8 pacientes en hemodiálisis (4 pacientes medicados previamente y 4 luego del procedimiento). En los pacientes con IRG se obtuvo una Cmáx parecida (0.604 mg/dl) en comparación con el grupo de VS, mientras que el ABC resultó un 40% superior (4 758 y 3 330 mg/l/hora, respectivamente) y la recuperación del compuesto madre en la orina fue baja (5% y 16% de la dosis, respectivamente). En el grupo de HD, la Cmáx promedio fue un 60% más elevada, en comparación con el grupo de VS (0.961 y 0.604 mg/l, respectivamente) y el ABC, un 20% superior (4.041 y 3.330 mg/l/hora). El procedimiento de diálisis no tuvo efectos significativos sobre la farmacocinética de la tigeciclina y la cantidad de droga recuperada en el dialisato fue ínfima.61

En un estudio que evaluó el efecto de los trastornos hepáticos sobre la farmacocinética de la tigeciclina, la disponibilidad del fármaco luego de una dosis única no se modificó sustancialmente ante la presencia de alteraciones hepáticas leves (clase A de Child-Pugh). No obstante, cuando la enfermedad fue moderada (clase B de Child-Pugh), la depuración se redujo un 25% en promedio y la t1/2 se prolongó un 23%. Cuando el cuadro hepático fue grave (clase C de Child-Pugh), la depuración disminuyó un 55% y la t1/2 aumentó un 43%.47


Ensayos clínicos

Infecciones intraabdominales complicadas

En un estudio abierto, multicéntrico de fase 2, se evaluó la tigeciclina en el tratamiento de las infecciones intraabdominales complicadas (IAC) en pacientes internados, los cuales recibieron una dosis de carga de 100 mg seguida por una de mantenimiento de 50 mg cada 12 horas durante 5 a 14 días. Se incluyeron 111 pacientes (77 varones de entre 18 y 80 años). Los individuos a partir de los cuales se determinaron las variables de eficacia sumaron 66, en los cuales las tasas de curación clínica medidas con la prueba de la visita de control (test of cure visit) y la visita postratamiento fueron de 67% y 76%, respectivamente. Las tasas de cura por intención de tratar correspondientes fueron del 55% y 72%, respectivamente. Los eventos adversos más frecuentes fueron las náuseas y vómitos (detalles no provistos).62

Recientemente se publicaron los resultados de un ensayo clínico controlado, multinacional, a doble ciego y aleatorizado realizado en pacientes con IAC. La tigeciclina (dosis de carga de 100 mg seguida de 50 mg cada 12 horas durante 5-14 días) se comparó con la asociación imipenem-cilastatina (I-C) (500 mg cada 6 horas durante 5-14 días). El análisis de los resultados contempló los siguientes subgrupos: intención de tratar (ITT, todos los individuos aleatorizados, n = 834); ITT modificado (ITTm, recibieron al menos 1 dosis del fármaco, n = 825); ITTm clínico (ITTmc, n = 807); clínicamente evaluables (CE, n = 6992); ITTm microbiológico (ITTmm = 621) y microbiológicamente evaluables (ME, n = 502). Las tasas de curación clínica en la prueba de la visita de control (14-35 días postratamiento) fueron las siguientes. CE: tigeciclina 82.7%, I-C 84.0%; ITTmc: tigecicilina 74.3%, I-C 79.4%; ME (todas las infecciones): tigeciclina 80.6%, I-C 82.4%; ME (monomicrobianas): tigeciclina 89.9%, I-C 88.5%; ME (polimicrobianas): tigeciclina 75.3%, I-C 78.1%; ITTmm (todas las infecciones): tigeciclina 73.5%, I-C 78.2%; ITTmm (monomicrobianas): tigeciclina 79.3%, I-C 85.2%, e ITTmm (polimicrobianas): tigeciclina 69.7%, I-C 73.4%. Las tasas de curación clínica fueron similares para ambos grupos cuando los resultados se analizaron en función del tipo individual de IAC y la bacteriemia presentes al inicio del estudio. La erradicación bacteriológica se produjo en el 80.6% y 82.4% de los pacientes que recibieron tigeciclina (CE) e I-C, respectivamente. Por lo general, la erradicación según el germen aislado fue similar en los dos grupos. La interrupción anticipada del estudio debido a eventos adversos ocurrió en el 6.5% de los pacientes tratados con tigeciclina y el 3.6% de los que recibieron I-C (p = NS).

Los eventos adversos más frecuentes observados en ambos grupos fueron los digestivos (tigeciclina 56.9%, I-C 49.8%; p = 0.043), náuseas (tigeciclina 31%, I-C 24.8%; p = 0.052), vómitos (tigeciclina 25.7%, I-C 19.4%; p = 0.037) y diarrea (tigeciclina 21.3%, I-C 18.9%; p = NS).63

Recientemente se publicaron los resultados de un análisis de datos agrupados de dos estudios de fase III, multicéntricos, a doble ciego y aleatorizados de tigeciclina en la IAC. Uno de esos estudios fue el comentado más arriba.63 Estos estudios, de diseño similar, compararon la tigeciclina (dosis de carga de 100 mg seguida de 50 mg cada 12 horas durante 5-14 días) con la I-C (500 mg cada 6 horas durante 5-14 días). La interpretación de los resultados también se realizó teniendo en cuenta los siguientes subgrupos (véanse definiciones en la referencia 63): ITT (n = 1 658), ITTm (n = 1 642), ITTmc (n = 1 601), CE (n = 1 382), ITTmm (n = 1 262) y ME (n = 1 025).

Las tasas de curación clínica en la prueba de la visita de control luego de finalizar el tratamiento fueron las siguientes. CE: tigeciclina 86.7%, I-C 87.1%; ITTmc: tigeciclina 79.8%, I-C 82.0%; ME: tigeciclina 86.1%, I-C 86.2%, e ITTmm: tigeciclina 80.2%, I-C 81.5%. Las tasas de curación clínica fueron virtualmente idénticas para los dos tratamientos cuando las infecciones fueron subdivididas en monomicrobianas y polimicrobianas. También resultaron idénticas cuando los grupos fueron clasificados según el diagnóstico de infección al inicio del estudio. Las respuestas microbiológicas (por individuo ME) durante la prueba de la visita de control fueron las siguientes. Erradicación: tigeciclina 86.1%, I-C 86.2%; persistencia: tigeciclina 11.7%, I-C 13.3%, y superinfección: tigeciclina 2.1%, I-C 0.6%. Estas pruebas no fueron afectadas por el estado de la infección (monomicrobiano versus polimicrobiano). Las tasas de erradicación según el germen aislado también fueron casi idénticas para ambas drogas. Ninguna comparación de eficacia entre los tratamientos alcanzó la significación estadística. Los eventos adversos ocurrieron en el 73.8% y 71.6% de los pacientes medicados con tigeciclina e I-C, respectivamente (p = 0.35). Los únicos eventos adversos para los cuales hubo diferencias interterapéuticas significativas (tigeciclina versus I-C) fueron cefaleas (3.4% y 5.8%, p = 0.025), flebitis (2.0% y 4.0%, p = 0.019), alteraciones digestivas (44.4% y 39.4%, p = 0.040), náuseas (24.4% y 19.9%, p = 0.010), vómitos (19.2% y 14.3%, p = 0.008), leucocitosis (4.4% y 2.4%, p = 0.030) e hipoproteinemia (5.9% y 3.6%, p = 0.037). Las tasas de abandono anticipado debido a eventos adversos fueron del 2.6% y 1.5% en los grupos que recibieron tigeciclina e I-C, respectivamente, p = 0.116).64


Infecciones complicadas de la piel y estructuras relacionadas

Un estudio de fase II, multicéntrico, aleatorizado y abierto, analizó el esquema de dosis de tigeciclina más apropiado para ser utilizado en los ensayos de fase III de infecciones complicadas de la piel y estructuras relacionadas (ICPER).

Los pacientes con ICPER fueron aleatorizados para recibir 50 mg de una dosis de carga seguida de 25 mg cada 12 horas durante 7-14 días o 100 mg seguidos de 50 mg cada 12 horas durante 7-14 días. Un total de 160 pacientes recibieron al menos una de las dosis en estudio, mientras que 109 y 91 pacientes fueron evaluados en forma clínica y microbiológica, respectivamente. Las tasas de curación clínica en la prueba de la visita de control para los grupos medicados con 50 y 25 mg fueron del 74% y 67%, respectivamente, y las tasas de erradicación microbiológica (por individuo) fueron del 69% y 56%, (p = NS para ambos grupos). No hubo diferencias interterapéuticas significativas relacionadas con las tasas de eventos adversos emergentes. Nuevamente, las reacciones colaterales más frecuentes fueron las náuseas (22% y 35% de los que recibieron 25 y 50 mg, respectivamente), vómitos (13% y 19%) y diarrea (11% y 9%). Según los resultados de este estudio, se escogió un régimen de una dosis de carga de 100 mg de tigeciclina seguida de 50 mg cada 12 horas para la realización de los siguientes estudios sobre ICPER.65

En 21 países de Europa, Asia, Africa y Australia se llevó a cabo un estudio aleatorizado, a doble ciego y controlado en pacientes con ICPER. Se administró una dosis de carga de 100 mg de tigeciclina seguidos de 50 mg cada 12 horas durante 14 días y se la comparó con la administración vancomicina (Van, 2 g/día) asociada a aztreonam (Az, 4 g/día), ambos fármacos durante 14 días. Los resultados se analizaron sobre la base de los siguientes subgrupos (véanse definiciones en la referencia 63): CE (n = 436), ITTmc (n = 520), ME (n = 312) e ITTmm (n = 400). Las tasas de curación clínica en la prueba de la visita de control (12-42 días posteriores a la última dosis) fueron las siguientes. CE: tigeciclina 89.7%, VanAz 94.4%; ITTmc: tigeciclina 84.3, VanAz 86.9%; ME (todas las infecciones): tigeciclina 90.2%, VanAz 96.6% (p = 0.0372); ME (infecciones monomicrobianas): tigeciclina 92.2%, VanAz 96.3%; ME (infecciones polimicrobianas): tigeciclina 87.8%, VanAz 97%; ITTmm (todas las infecciones): tigeciclina 88.2%, VanAz 90.3%; ITTmm (infecciones monomiocrobianas): tigeciclina 91.2%, VanAz 89.2% e ITTmm (infecciones polimicrobianas): tigeciclina 84.4%, VanAz 91.8%. Ambos tratamientos tampoco mostraron diferencias significativas según el análisis por subgrupos de acuerdo con el tipo de ICPER o la estratificación basada en la diabetes mellitus concomitante, enfermedad vascular periférica y bacteriemia al inicio del estudio.

En la población ME, las tasas de erradicación bacteriológica por individuo durante la prueba de la visita de control fueron del 84.8% y 93.2% para los tratados con tigeciclina o VanAz, respectivamente (p = 0.0243).

Las tasas de erradicación según el germen aislado fueron similares en los dos grupos para S. aureus (SARM y SASM), S. pyogenes, S. agalactiae, E. faecalis (todas las muestras fueron sensibles a la vancomicina), E. coli y B. fragilis. La interrupción prematura del estudio debida a eventos adversos tuvo lugar en 2.2% y 4.8% de los pacientes que recibieron tigeciclina o VanAz, respectivamente. La frecuencia y el tipo de eventos adversos fueron generalmente comparables entre los dos grupos. Sin embargo, se observaron algunas pequeñas –aunque significativas– (p < 0.05) diferencias entre los grupos (tigeciclina versus VanAz): eventos del sistema digestivo (32.5% y 14.1%), náuseas (25.2% y 5.2%), vómitos (12.0% y 2.2%), aumento de los niveles de la aspartato aminotransferasa (1.5% y 5.2%), incremento de la alanino aminotransferasa (1.8% y 6.7%) y eventos relacionados con la piel y estructuras relacionadas) (7.3% y 13.8%).66

Recientemente se publicaron los resultados de un análisis de datos agrupados de dos estudios de fase III, multicéntricos, a doble ciego y aleatorizados de tigeciclina en la ICPER. Uno de estos estudios fue el comentado más arriba.66 Estos estudios, de diseño similar, compararon la tigeciclina (dosis de carga de 100 mg seguida de 50 mg cada 12 horas durante 14 días) y la asociación de vancomicina (1 g cada 12 horas durante 14 días) y aztreonam (2 g cada 12 horas durante 14 días). Los resultados se analizaron sobre la base de los siguientes subgrupos (ver definiciones en la referencia 63): ITT (n = 1 129), ITTm (n = 1 116), ITTmc (n = 1 057), CE (n = 833), ME (n = 540) e ITTmm (n = 769). Las tasas de curación clínica en la prueba de la visita de control (12-42 días posteriores a la última dosis) fueron las siguientes. CE: tigeciclina 86.5%, VanAz 88.6%; ITTmc: tigeciclina 79.7%, VanAz 81.9%; ME: tigeciclina 86.4%, VanAz 88.5%, e ITTmm: tigeciclina 84.4%, VanAz 84.4%.

Las tasas de curación clínica fueron virtualmente idénticas para los dos tratamientos cuando las infecciones fueron subdivididas en monomicrobianas y polimicrobianas. También resultaron idénticas cuando los grupos fueron clasificados según el diagnóstico de infección al inicio del estudio. La erradicación microbiológica se verificó en 82.1% y 86.2% de los pacientes (ME) medicados con tigeciclina y VanAz, respectivamente. Las tasas de erradicación correspondientes fueron de 76.2% y 79.1% en la población ITTmm. Las tasas de erradicación microbiológica según el germen aislado fueron también similares para los dos tratamientos. Ninguna diferencia entre los tratamientos obtuvo una significación estadística en los parámetros de eficacia. En el 67.7% de los pacientes medicados con tigeciclina y en el 61.1% de los que recibieron la asociación se presentaron eventos adversos (ITTm, p = 0.024). Hubo diferencias significativas entre los tratamientos respecto de las tasas de eventos adversos específicos (tigeciclina versus VanAz): fiebre (2.3% y 4.9%), trastornos cardiovasculares (8.8% y 14.7%, p = 0.003), alteraciones digestivas (45.6% y 20.5%, p < 0.001), anorexia (3.4% y 0.4%, p < 0.001), diarrea (8.5% y 5.1%, p = 0.032), dispepsia (3.7% y 0.9%, p = 0.002), náuseas (34.5% y 8.2%, p < 0.001), vómitos (19.6% y 3.6%, p < 0.001), prolongación del tiempo de tromboplastina parcial activada (3.5% y 1.5%, p = 0.034), aumento de la aspartato aminotransferasa (1.8% y 5.1%, p = 0.003), aumento de la alanino aminotransferasa (1.4% y 6.2%, p < 0.001), alteraciones de la piel y anexos (10.6% y 19.3%, p < 0.001), prurito (4.2% y 7.3%, p = 0.039), urticaria (1.9% y 5.8%, p < 0.001) y alteraciones urogenitales (3.4% y 3.8%, p = 0.005).67


Dosis

La dosis inicial es de 100 mg, seguida de 50 mg cada 12 horas (administrados durante 0.5-1 hora).47 Ante la presencia de alteraciones hepáticas graves (clase C de Child-Pugh), la dosis de mantenimiento debe disminuirse a 25 mg cada 12 horas.47


Efectos adversos

Mecanismos

En forma análoga a la minociclina, los efectos adversos principales de la tigeciclina son las náuseas y los vómitos.47,62-67 Estos eventos dependen de la dosis y quizá requieran la interrupción del fármaco o la reducción de la dosis.59 El mecanismo probablemente sea el mismo que el de la minociclina (es decir, toxicidad vestibular).


Factores de riesgo

No hay datos disponibles.


Tratamiento y precauciones

Si se administra la tigeciclina con las comidas mejora la tolerabilidad al fármaco, lo que permite el aumento de las dosis.56 El ayuno no altera la farmacocinética del antibiótico y la prolongación del tiempo de infusión no mejora la tolerabilidad.56


Sobredosis

La utilización de dosis únicas de hasta 300 mg se asoció con incrementos (relacionados con la dosis) de las náuseas y los vómitos. La hemodiálisis no es efectiva para aumentar la depuración del fármaco.47


Interacciones medicamentosas

La tigeciclina no afecta la farmacocinética de la digoxina en el estado estacionario ni su farmacodinamia electrocardiográfica a niveles clínicamente significativos.47 Los estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos indicaron que el antibiótico carece de efectos significativos sobre la actividad de las siguientes isoenzimas del citocromo P450: 1A2, 2C8, 2C9, 1C19, 2D6 y 3A4.47

La tigeciclina modifica la farmacocinética de una dosis única de warfarina pero no su farmacodinamia (razón internacional normalizada [RIN]). Por otra parte, disminuye la eliminación oral de la relación L-warfarina/D-warfarina en un 40%/23%, aumenta la Cmáx un 38%/43% y el ABC 68%/29%.47 Es prudente controlar el tiempo de protrombina y el RIN si los dos fármacos se administran concomitantemente.


Indicaciones clínicas

La tigeciclina fue aprobada para el tratamiento en adultos de las infecciones complicadas de la piel y estructuras relacionadas y las infecciones complicadas intraabdominales causadas por microorganismos aerobios y anaerobios.47


Conclusiones

La tigeciclina es el derivado 9-t-butilciclamido de la tetraciclina minociclina. Es la primera glicilciclina en ser comercializada. Se piensa que la tigeciclina actúa a través de los mismos mecanismos que las tetraciclinas relacionadas estructuralmente, es decir la inhibición de la síntesis de proteínas al unirse a la subunidad 30S del ribosoma. Su actividad antibacteriana no está afectada por la presencia de los determinantes de resistencia a la tetraciclina, minociclina, penicilina, vancomicina, meticilina y los macrólidos, así como a las betalactamasas de amplio espectro. Su actividad es predominantemente bacteriostática y la resistencia está mediada por mecanismos que involucran las bombas de salida. A pesar de ser un antibiótico de amplio espectro, incluye en éste a organismos de susceptibilidad intrínseca intermedia Legionella, Ureaplasma, Proteus, Providencia, Morganella, Acinetobacter y especies de Bacteroides. Pseudomonas y las micobacterias atípicas son intrínsecamente resistentes. Disponible solamente para ser utilizada por vía intravenosa, la tigeciclina se concentra intracelularmente y penetra adecuadamente en varios compartimientos del tracto respiratorio y fluidos de las ampollas de la piel.

El fármaco se elimina a través de un metabolismo hepático equilibrado, la secreción biliar y la excreción renal. El ajuste de dosis solamente es necesario en las alteraciones hepáticas graves (clase C de Child-Pugh; disminución de la dosis de mantenimiento del 50%).

La tigeciclina demostró ser equivalente a los comparadores de referencia en el tratamiento de las infecciones intraabdominales complicadas, de la piel y sus anexos. Los eventos adversos dependientes de las dosis más importantes son las náuseas y vómitos, los cuales pueden disminuir parcialmente con las comidas.

La única interacción farmacológica con importancia clínica potencial es con la warfarina, con la que la tigeciclina puede potenciar su respuesta hipoprotrombinémica al disminuir la depuración oral de la relación L-warfarina/D-warfarina en un 40%/23%.

Si bien la introducción de la tigeciclina es un avance significativo para el tratamiento de las infecciones debidas a gérmenes aerobios grampositivos, se deben tener en cuenta dos aspectos importantes. Las náuseas y vómitos asociados con la dosis pueden comprometer seriamente la capacidad del médico para ajustar adecuadamente la posología del fármaco, lo cual, por otra parte, estimula la aparición y diseminación de los determinantes de resistencia vinculados con las bombas de salida hallados en varias especies (Salmonella, Proteus, Pseudomonas, etc.) y ser transferidos de un organismo a otro. Es esperable que estos factores no motiven que la tigeciclina muestre una breve vida como antimicrobiano en los humanos.
Bibliografía del artículo
1. Bauer G, Berens C, Projan SJ, Hillen W. Comparison of tetracycline and tigecycline binding to ribosomes mapped by dimethylsulphate and drug-directed Fe2+ cleavage of 16S rRNA. J Antimicrob Chemother 2004; 53:592-9.
2. Bronson JJ, Barrett JF. Quinolone, everninomycin, glycylcycline, carbapenem, lipopeptide, and cephem antibacterials in clinical development. Curr Med Chem 2001; 8:1775-1793.
3. Bouchillon SK, Hoban DJ, Johnson BM, et al. In vitro evaluation of tigecycline and comparative agents in 3049 clinical isolates: 2001 to 2002. Diagn Microbiol Infect Dis 2005; 51:291-295.
4. Bogdanovitch T, Esel D, Kelly LM, et al. Antistaphylococcal activity of DX-619, a new des-F(6)-quinolone, compared to those of other agents. Antimicrob Agents Chemother 2005; 49:3325-3333.
5. Boucher HW, Wennersten CB, Eliopoulos GM. In vitro activities of glycylcycline GAR-936 against gram-positive bacteria. Antimicrob Agents Chemother 2000; 44:2225-2229.
6. Gales AC, Jones RN. Antimicrobial activity and spectrum of the new glycylcycline, GAR-936 tested against 1,203 recent clinical bacterial isolates. Diagn Microbiol Infect Dis 2000; 36:19-36.
7. Milatovic D, Schmitz FJ, Verhoef J, Fluit AC. Activities of the glycylcycline tigecycline (GAR-936) against 1,924 recent European clinical bacterial isolates. Antimicrob Agents Chemother 2003; 47:400-404.
8. Petersen PJ, Jacobus NV, Weiss WJ, Sum PE, Testa RT. In vitro and in vivo antibacterial activities of a novel glycylcycline, the 9-t-butylglycylamido derivative of minocycline (GAR-936). Antimicrob Agents Chemother 1999; 43:738-744.
9. Petersen PJ, Bradford PA, Weiss WJ, Murphy TM, Sum PE, Projan SJ. In vitro and in vivo activities of tigecycline (GAR-936), daptomycin, and comparative antimicrobial agents against glycopeptide-intermediate Staphylococcus aureus and other resistant gram-positive pathogens. Antimicrob Agents Chemother 2002; 46:2595-2601.
10. Fritsche TR, Kirby JT, Jones RN. In vitro activity of tigecycline (GAR-936) tested against 11,859 recent clinical isolates associated with community-acquired respiratory tract and gram-positive cutaneous infections. Diagn Microbiol Infect Dis 2004; 49(3):201-9.
11. Patel R, Rouse MS, Piper KE, Steckelberg JM. In vitro activity of GAR-936 against vancomycin-resistant enterococci, methicillin-resistant Staphylococcus aureus and penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae. Diagn Microbiol Infect Dis 2000; 38:177-179.
12. Kitzis MD, Ly A, Goldstein FW. In vitro activities of tigecycline (GAR-936) against multidrug-resistant Staphylococcus aureus and Streptococcus pneumoniae. Antimicrob Agents Chemother 2004; 48:366-367 (letter).
13. Fritsche TR, Sader HS, Stilwell MG, Dowzicky MJ, Jones RN. Potency and spectrum of tigecycline tested against an international collection of bacterial pathogens associated with skin and soft tissue infections (2000-2004). Diagn Microbiol Infect Dis 2005; 52:195-201.
14. Reynolds R, Potz N, Colman M, Williams A, Livermore D, MacGowan A. BSAC extended working party on bacteraemia resistance surveillance. Antimicrobial susceptibility of the pathogens of bacteraemia in the UK and Ireland 2001-2002: the BSAC Bacteraemia Resistance Surveillance Programme. J Antimicrob Chemother 2004; 53:1018-1032.
15. Cercenado E, Cercenado S, Gomez JA, Bouza E. In vitro activity of tigecycline (GAR-936), a novel glycylcycline, against vancomycin-resistant enterococci and staphylococci with diminished susceptibility to glycopeptides. J Antimicrob Chemother 2003; 52:138-139 (letter).
16. Betriu C, Culebras E, Rodriguez-Avial I, Gomez M, Sanchez BA, Picazo JJ. In vitro activities of tigecycline against erythromycin-resistant Streptococcus pyogenes and Streptococcus agalactiae: mechanisms of macrolide and tetracycline resistance. Antimicrob Agents Chemother 2004; 48:323-325.
17. Hoban DJ, Bouchillon SK, Johnson BM, Johnson JL, Dowzicky MJK. In vitro activity of tigecycline against 6792 gram-negative and gram-positive clinical isolates from the global Tigecycline Evaluation and Surveillance Trial (TEST Program, 2004). Diagn Microbiol Infect Dis 2005; 52:215-227.
18. Hoellman DB, Pankuch GA, Jacobs MR, Appelbaum PC. Antipneumococcal activities of GAR-936 (a new glycylcycline) compared to those of nine other agents against penicillin-susceptible and -resistant pneumococci. Antimicrob Agents Chemother 2000; 44:1085-1088.
19. Zhanel GG, Palatnick L, Nichol KA, Bellyou T, Low DE, Hoban DJ. Antimicrobial resistance in respiratory tract Streptococcus pneumoniae isolates: results of the Canadian Respiratory Organism Susceptibility Study, 1997 to 2002. Antimicrob Agents Chemother 2003; 47:1867-1874.
20. Betriu C, Rodriguez-Aviel I, Sanchez BA, Gomez M, Alvarez J, Picazo JJ, Spanish Group of Tigecycline. In vitro activities of tigecycline (GAR-936) against recently isolated clinical bacteria in Spain. Antimicrob Agents Chemother 2002; 46:892-895.
21. Biedenbach DJ, Beach ML, Jones RN. In vitro antimicrobial activity of GAR-936 tested against antibiotic-resistant gram-positive blood stream infection isolates and strains producing extended-spectrum ß-lactamases. Diagn Microbiol Infect Dis 2001; 40:173-177.
22. Fritsche TR, Sader HS, Stilwell MG, Dowzicky MJ, Jones RN. Antimicrobial activity of tigecycline tested against organisms causing community-acquired respiratory tract infection and nosocomial pneumonia. Diagn Microbiol Infect Dis 2005; 187-193.
23. Zhanel GG, Palatnick L, Nichol KA, Low DE, CROSS Study Group, Hoban DJ. Antimicrobial resistance in Haemophilus influenzae and Moraxella catarrhalis respiratory tract isolates: results of the Canadian Respiratory Organism Susceptibility Study, 1997 to 2002. Antimicrob Agents Chemother 2003; 47:1875-1881.
24. Roblin PM, Hammerschlag MR. In vitro activity of GAR-936 against Chlamydia pneumoniae and Chlamydia trachomatis. Int J Antimicrob Agents 2000; 16:61-63.
25. Edelstein PH, Weiss WJ, Edelstein MA. Activities of tigecycline (GAR-936) against Legionella pneumophila in vitro and in guinea pigs with L. pneumophila pneumonia. Antimicrob Agents Chemother 2003; 47:533-540.
26. Kenny GE, Cartwright FD. Susceptibilities of Mycoplasma hominis, M. pneumoniae, and Ureaplasma urealyticum to GAR-936, dalfopristin, dirithromycin, evernimicin, gatifloxacin, linezolid, moxifloxacin, quinupristin-dalfopristin, and telithromycin compared to their susceptibilities to reference macrolides, tetracyclines, and quinolones. Antimicrob Agents Chemother 2001; 45:2604-2608.
27. Sader HS, Jones RN, Stilwell MG, Dowzicky MJ, Fritsche TR. Tigecycline activity testing against 26,474 bloodstrem infection isolates: a collection from 6 continents. Diagn Microbiol Infect Dis 2005; 52:181-186.
28. Sader HS, Jones RN, Dowzicky MJ, Fritsche TR. Antimicrobial activity of tigecycline tested against nosocomial bacterial pathogens from patients hospitalized in the intensive care unit. Diagn Microbiol Infect Dis 2005; 52:203-208.
29. Fritsche TR, Strabala PA, Sader HS, Dowzicky MJ, Jones RN. Activity of tigecycline tested against a global collection of Enterobacteriaceae, including tetracycline-resistant isolates. Diagn Microbiol Infect Dis 2005; 52:209-213.
30. Henwood CJ, Gatwood T, Warner M, James D, Stockdale MW, Spence RP, Towner KJ, Livermore DM, Woodford N. Antibiotic resistance among clinical isolates of Acinetobacter in the UK and in vitro evaluation of tigecycline (GAR-936). J Antimicrob Chemother 2002; 49:479-487.
31. Betriu C, Rodriguez-Avial I, Sanchez BA, Gomez M, Picazo JJ. Comparative in vitro activities of tigecycline (GAR-936) and other antimicrobial agents against Stenotrophomonas maltophilia. J Antimicrob Chemother 2002; 50:758-759 (letter).
32. Rhomberg PR, Jones RN. In vitro activity of 11 antimicrobial agents, including gatifloxacin and GAR 936, tested against clinical isolates of Mycobacterium marinum. Diagn Microbiol Infect Dis 2002; 42:145-147.
33. Wallace RJ Jr, Brown-Elliott BA, Crist CJ, Mann L, Wilson RW. Comparison of the in vitro activity of the glycylcycline tigecycline (formerly GAR-936) with those of tetracycline, minocycline, and doxycycline against isolates of nontuberculous mycobacteria. Antimicrob Agents Chemother 2002; 46:3164-3167.
34. Jacobus NV, McDermott LA, Ruthazer R, Snydman DR. In vitro activities of tigecycline against the Bacteroides fragilis group. Antimicrob Agents Chemother 2004; 48:1034-6.
35. Edlund C, Nord CE. In-vitro susceptibility of anaerobic bacteria to GAR-936, a new glycylcycline. Clin Microbiol Infect 2000; 6:159-163.
36. Betriu C, Culebras E, Gomez M, Rodriguez-Avail I, Picazo JJ. In vitro activity of tigecycline against Bacteroides species. J Antimicrob Chemother 2005; 56:349-352.
37. Goldstein EJ, Citron DM, Merriam CV, Warren Y, Tyrrell K. Comparative in vitro activities of GAR-936 against aerobic and anaerobic animal and human bite wound pathogens. Antimicrob Agents Chemother 2000; 44:2747-2751.
38. Cercenado E, Cercenado S, Bouza E. In vitro activities of tigecycline (GAR-936) and 12 other antimicrobial agents against Eikenella corrodens clinical isolates. Antimicrob Agents Chemother 2003; 47:2644-2645.
39. Biavasco F, Vignaroli C, Lupidi R, Manso E, Facinelli B, Varaldo PE. In vitro antibacterial activity of LY333328, a new semisynthetic glycopeptide. Antimicrob Agents Chemother 1997; 41:2165-2172.
40. Bozdogan B, Esel D, Whitener C, Browne FA, Appelbaum PC. Antibacterial susceptibility of a vancomycin-resistant Staphylococcus aureus strain isolated at Hershy Medical Center. J Antimicrob Chemother 2003; 52:864-868.
41. Murphy TM, Deitz JM, Petersen PJ, Mikels SM, Weiss WJ. Therapeutic efficacy of GAR-936, a novel glycylcycline, in a rat model of experimental endocarditis. Antimicrob Agents Chemother 2000; 44:3022-3027.
42. Van Ogtrop ML, Andes D, Stamstad TJ, Conklin B, Weiss WJ, Craig WA, Vesga O. In vivo pharmacodynamic activities of two glycylcyclines (GAR-936 and WAY 152, 288) against various gram-positive and gram-negative bacteria. Antimicrob Agents Chemother 2000; 44:943-949.
43. Mercier R-C, Kennedy C, Meadows C. Antimicrobial activity of tigecycline (GAR-936) against Enterococcus faecium and Staphylococcus aureus used alone and in combination. Pharmacotherapy 2002; 22:1517-1523.
44. Labthavikul P, Petersen PJ, Bradford PA. In vitro activity of tigecycline against Staphylococcus epidermidis growing in an adherent-cell biofilm model. Antimicrob Agents Chemother 2003; 47:3967-3969.
45. Ong CT, Babalola CP, Nightingale CH, Nicolau DP. Penetration, efflux and intracellular activity of tigecycline in human polymorphonuclear neutrophils (PMNs). J Antimicrob Chemother 2005, online (doi:10.1093/jac/dki260).
46. Projan SJ. Preclinical pharmacology of GAR-936, a novel glycylcycline antibacterial agent. Pharmacotherapy 2000; 20(9 pt 2):219S-223S.
47. Anonymous. Tigecycline (Tygacid®) product information. Wyeth Pharmaceuticals Inc., Philadelphia, PA, June 2005.
48. Bradford PA, Petersen PJ, Young M, Jones CH, Tischler M, O'Connell J. Tigecycline MIC testing by broth dilution requires the use of fresh medium or addition of the biocatalytic oxygen-reducing reagent oxyvase to standardize the test method. Antimicrob Agents Chemother 2005; 49:3903-3909.
49. Petersen PJ, Bradford PA. Effect of medium age and supplementation with the biocatalytic oxygen-reducing reagent oxyvase on in vitro activities of tigecycline against recent clinical isolates. Antimicrob Agents Chemother 2005; 49:3910-3918.
50. Hope R, Warner M, Mushtaq S, Ward ME, Parsons T, Livermore DT. Effect of medium, type, age, and aeration on the MICs of tigecyline and classical tetracyclines. J Antimicrob Chemother 2005, online (doi:10.1093/jac/dki386).
51. Tuckman M, Petersen PJ, Projan SJ. Mutations in the interdomain loop region of the tet(A)(A) tetracycline resistance gene increase efflux of minocycline and glycylcycline. Microb Drug Resis 2000; 6:277-282.
52. McAleese F, Petersen P, Ruzin A, et al. A novel MATE family efflux pump contributes to the reduced susceptibility of laboratory-derived Staphylococcus aureus mutants to tigecycline. Antimicrob Agents Chemother 2005; 49:1865-1871.
53. Visalli MA, Murphy E, Projan SJ, Bradford PA. AcrAB multidrug efflux pump is associated with reduced levels of susceptibility to tigecycline (GAR-936) in Proteus mirabilis. Antimicrob Agents Chemother 2003; 47:665-669.
54. Dean CR, Visalli MA, Projan SJ, Sum PE, Bradford PA. Efflux-mediated resistance to tigecycline (GAR-936) in Pseudomonas aeruginosa PAO1. Antimicrob Agents Chemother 2003; 47:972-978.
55. Hirata T, Saito A, Nishino K, Tamura N, Yamaguchi A. Effects of efflux transporter genes on susceptibility of Escherichia coli to tigecycline (GAR-936). Antimicrob Agents Chemother. 2004; 48:2179-84.
56. Muralidharan G, Micalizzi M, Speth J, Raible D, Troy S. Pharmacokinetics of tigecycline after single and multiple doses in healthy subjects. Antimicrob Agents Chemother 2005; 49:220-229.
57. Sun HK, Ong CT, Umer A, et al. Pharmacokinetic profile of tigecycline in serum and skin blister fluid of healthy subjects after multiple intravenous administrations. Antimicrob Agents Chemother 2005; 49:1629-1632.
58. Conte JE Jr, Golden JA, Kelly MG, Zurlinden E. Steady-state serum and intrapulmonary pharmacokinetics and pharmacodynamics of tigecycline. Int J Antimicrob Agents 2005; 25:523-529.
59. Sesoko S, Umemura K, Nakashima M. Pharmacokinetics (PK), safety, and tolerability of tigecycline (GAR-936) in healthy Japanese males. Proceedings of the 42nd Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, San Diego, CA, September 27-30, 2002 (abstract A-1403).
60. Muralidharan G, Fruncillo RJ, Micalizzi M, Raible DG, Troy SM. Effects of age and sex on single-dose pharmacokinetics of tigecycline in healthy subjects. Antimicrob Agents Chemother 2005; 49:220-229.
61. Troy SM, Muralidharan G, Micalizzi M, Mojaverian P, Salacinski L, Raible D. The effect of renal disease on the pharmacokinetics of tigecycline (GAR-936). Proceedings of the 43rd Annual Meeting of the Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Chicago, IL, September 14-17, 2003 (abstract A-22).
62. Murray J, Wilson S, Klein S, Yellin A, Loh E. The clinical response to tigecycline in the treatment of complicated intra-abdominal infectious in hospitalized patients, a phase 2 clinical trial. Proceedings of the 43rd Annual Meeting of the Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Chicago, IL, September 14-17, 2003 (abstract L-739).
63. Oliva ME, Rekha A, Yellin A, et al. A multicenter trial of the efficacy and safety of tigecycline versus imipenem/cilastatin in patients with complicated intra-abdominal infections. BMC Infect Dis 2005; 5:88.
64. Babinchak T, Ellis-Grosse E, Dartois N, Rose GM, Loh E, Tigecycline 301 and 306 Study Groups. The efficacy and safety of tigecycline for the treatment of complicated intra-abdominal infections: analysis of pooled clinical trial data. Clin Infect Dis 2005; 41:S354-S367.
65. Postier RG, Green SL, Klein SR, Ellis-Grosse EJ, Loh E. Tigecycline 200 Study Group. Results of a multicenter, randomized, open-label efficacy and safety study of two doses of tigecycline for complicated skin and skin-structure infections in hospitalized patients. Clin Ther 2004; 26:704-714.
66. Breedt J, Teras J, Gardovskis J, et al. Safety and efficacy of tigecyline in treatment of skin and skin structure infections: results of a double-blind phase 3 comparison study with vancomycin-aztreonam. Antimicrob Agents Chemother 2005; 49:4658-4666. 67. Ellis-Gross EJ, Babinchak T, Dartois N, Rose G, Loh E. Tigecycline 300 and 500 cSSSI Study Groups. The efficacy and safety of tigecycline in the treatment of skin and skin-structure infections: results of 2 double-blind phase 3 comparison studies with vancomycin-aztreonam. Clin Infect Dis 2005; 41:S341-S353.

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