PERSPECTIVAS TERAPEUTICAS PARA EL TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C CRONICA

Artículo completo
Introducción

El resultado de la infección por el virus de la hepatitis C (VHC) depende fundamentalmente del equilibrio entre la cinética viral y la respuesta inmune del huésped.^1,2 En este sentido, aquellas terapias que combinen la actividad antiviral con el aumento de la actividad del sistema inmune innato o adquirido deberían ofrecer la mejor posibilidad de controlar la eliminación del virus. En la actualidad, el tratamiento combinado con interferón pegilado alfa (IFN-α) 2a o 2b y ribavirina (RBV) constituye la terapia de referencia,^3,4 la que induce una respuesta viral sostenida (RVS) en aproximadamente el 50% de los pacientes infectados con el genotipo 1 del VHC y más del 80% de los portadores de los genotipos 3 y 4.^5,6

A pesar de estos avances, los efectos adversos producidos por estos medicamentos son frecuentes, a veces muy graves, y pueden comprometer la adhesión del paciente al tratamiento.⁷ Debido a que para inducir una RVS⁸ es fundamental el cumplimiento estricto de la terapia, especialmente durante las 12 primeras semanas, es necesario producir drogas nuevas y eficaces con un perfil de efectos adversos más favorable.

Las desventajas adicionales de los regímenes actuales son el requerimiento de inyecciones semanales y controles más caros, lo que resulta en el incremento de los costos, que a su vez limitará el acceso al tratamiento para las naciones en desarrollo que presentan las tasas de infección más elevadas.

No obstante, también hay motivos para ser optimistas. Indudablemente, la investigación de los nuevos agentes antivirales se beneficiará significativamente del descubrimiento reciente de métodos que permiten la producción y el crecimiento in vitro de partículas infecciosas del VHC.^9-11 Estos modelos ayudarán al diseño inteligente de drogas que actúan en las distintas fases del ciclo vital del VHC, como la entrada celular, la replicación y el empaquetamiento de las nuevas partículas virales. Entretanto, el interés está centrado en las drogas experimentales que modulan la respuesta inmune del VHC, las cuales revisamos en este artículo. Específicamente, discutiremos el estado actual de la timosina, interferón gamma, moléculas similares al interferón oral, inhibidores de la enzima inosina 5’-monofosfato deshidrogenasa (IMPDH), antagonistas del factor de necrosis tumoral, análogos de la ribavirina, inhibidores de la caspasa y las vacunas terapéuticas.

Los nuevos tratamientos inmunes

Interleuquina 12

La interleuquina 12 (IL-12) es la principal citoquina responsable de promover la respuesta Th1 de las células T helper al estimular los linfocitos T CD8⁺ citotóxicos, activar las células natural killer (NK) y aumentar la secreción de interferón gamma (IFN-γ) e IL-2.¹² Se produce principalmente en las células dendríticas, monocitos y macrófagos en respuesta a la infección por patógenos intracelulares, incluidos los virus.¹³

Los estudios realizados en humanos destacaron el papel de la IL-12 para permitir la eliminación viral durante el tratamiento con IFN-α en la infección crónica por hepatitis B. Estos estudios indicaron que el aumento significativo de la síntesis de IL-12 y de las citoquinas Th1, IFN-γ e IL-2, se correlacionaba estrechamente con la seroconversión al anti-HBe.¹⁴

En el caso de la hepatitis C crónica se observó que la alteración de la producción de IL-12 por las células dendríticas de sangre periférica se asociaba con respuestas disminuidas de las células T alogénicas de los pacientes infectados crónicamente.¹⁵ Sin embargo, la depuración del virus de las células dendríticas restablece la capacidad estimuladora de éstas¹⁶ y se ha sugerido que la proteína del core del VHC puede per se inhibir selectivamente la transcripción del ARNm de la IL-12 al suprimir la activación del factor de transcripción AP-1.¹⁷ Así, el agregado de IL-12 recombinante a un cultivo fresco de células mononucleares de sangre periférica (CMSP) de los pacientes infectados revierte los déficit de la proliferación específica de los antígenos del VHC y la síntesis de citoquinas.¹⁸

Como consecuencia de éstos y otros resultados se iniciaron estudios clínicos de tratamiento del VHC con IL-12 humana recombinante (RhIL-12) subcutánea. Los estudios piloto preliminares fueron prometedores y los ensayos de fase I y fase II sugirieron que un intervalo de dosis de hasta 500 ng/kg es bien tolerado. En un pequeño estudio aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo, de RhIL-12 realizado en 24 pacientes, una dosis de 300 ng/kg pareció ser efectiva al observarse que 3 de 6 individuos mostraron resultados negativos en las pruebas de detección del ARN del VHC durante el tratamiento, aunque recayeron al final del tercer mes del estudio.¹⁹ Las dosis más bajas, de entre 30 y 100 ng/kg, resultaron uniformemente inefectivas.

Un estudio multicéntrico más importante, a doble ciego y controlado con placebo incluyó 225 pacientes que no habían respondido previamente al IFN-α (solo o asociado a ribavirina). Los individuos fueron aleatorizados a recibir placebo o 500 ng/kg de RhIL-12 tres veces a la semana durante 12 semanas, tras lo cual el estudio se hizo abierto y el grupo placebo fue tratado junto con el grupo medicado con la droga activa durante otras 36 semanas. Desafortunadamente, solamente el 1% (2 de 160) de los pacientes obtuvo una respuesta virológica sostenida y el estudio se detuvo prematuramente luego de que 7 individuos presentaran eventos adversos graves relacionados –o posiblemente relacionados– con el fármaco (neutropenia grave, anemia, dolor abdominal agudo y púrpura trombocitopénica inmune). Al finalizar el estudio, se tomaron biopsias hepáticas apareadas en unos 54 pacientes pero no hubo cambios significativos en los índices de actividad histológica ni en el puntaje de fibrosis de Knodell.²⁰ De la misma manera, también se observaron resultados desalentadores en un estudio previo más pequeño, de 60 pacientes, los que recibieron una formulación diferente de RhIL-12 administrada una vez a la semana durante 10 semanas y que no fue eficaz para eliminar el ARN del VHC ni en un solo individuo.²¹ Debido a su ineficacia y la elevada incidencia de efectos adversos, junto con el éxito relativo de los tratamientos combinados actuales, la monoterapia con RhIL-12 no constituye un tratamiento viable para el la infección por VHC.

Interleuquina 10

La citoquina inmunomoduladora IL-10 también fue evaluada conforme su capacidad de controlar las alteraciones hepáticas inducidas por el VHC. Un estudio piloto inicial de IL-10 recombinante humana, administrada a través de inyecciones subcutáneas diarias en dosis de 4 a 8 μg/kg/día durante 28 días, evaluó los efectos en una población mixta de 16 pacientes que no habían recibido tratamiento previo o no habían respondido a la monoterapia con IFN-α. Aunque la IL-10 fue muy bien tolerada y no se comunicaron nuevos síntomas, este fármaco no tuvo efecto sobre las concentraciones plasmáticas del ARN del VHC. Sin embargo, se destacó un descenso significativo de los niveles de alanino aminotransferasa (ALT), los cuales se normalizaron a los valores previos al tratamiento alrededor de cuatro semanas después de haber suspendido la terapia.²²

Se sugirió que el tratamiento con IL-10 tiene alguna función en la disminución de la respuesta inflamatoria intrahepática y, por lo tanto, un potencial como agente antifibrótico en la infección por VHC. Así, en una población de pacientes que no había respondido previamente al interferón, se administró IL-10 a las mismas dosis que en el estudio anterior y las biopsias hepáticas mostraron una reducción de los índices inflamatorios y los puntajes de fibrosis en casi dos tercios de los pacientes, luego de 90 días de tratamiento.²³ Sin embargo, preocuparon los resultados de un estudio posterior realizado en un número mayor de pacientes, a los cuales se les administró IL-10 durante 12 meses, al observarse efectos provirales. Si bien el tratamiento con IL-10 mejoró la inflamación y la fibrosis hepática en casi la mitad de los pacientes, hubo significativos aumentos en los títulos del ARN del VHC y, en algunos casos, aumentos bruscos de ALT. Se pensó que estos cambios reflejaban el descenso –inducido por IL-10– de las células T CD4⁺ específicas para el VHC y las CD8⁺ que secretan IFN-γ, además de la inversión de la síntesis de citoquinas por parte de las células mononucleares de sangre periférica (CMSP) hacía un patrón Th2 dominante.²⁴ Por lo tanto, la monoterapia con IL-10 probablemente carezca de beneficios a largo plazo en el tratamiento de la infección por VHC.

Interleuquina 2

También se propuso el tratamiento con IL-2 como un método para revertir la función efectora alterada de las células T específicas para el VHC.

Los fundamentos son lógicos: se indicó que la proteína del core del VHC se une al dominio globular del receptor del complemento C1q en las células T, de manera tal que disminuyen la secreción de IL-2 e inhiben la proliferación de las células T.²⁵ Por otra parte, también se vinculó la alteración de la maduración y diferenciación de las células efectoras CD8⁺ específicas para VHC con los niveles bajos de IL-2 durante la activación de las células T.²⁶

Sin embargo, en un pequeño estudio piloto con IL-2 en pacientes con infección crónica por VHC tratados durante 3 a 6 meses no se comunicaron descensos significativos de los niveles de ALT (normalizados en 24%) al final de la terapia, aunque la respuesta bioquímica no fue sostenida y no se acompañó de la eliminación del virus.²⁷ En fecha más reciente, dos estudios clínicos de IL-2 en pacientes coinfectados por VHB o HIV no pudieron demostrar efectos significativos sobre la replicación del VHC.^28,29

Timosina α-1

Las hormonas derivadas del timo son conocidas por sus acciones inmunomoduladoras. La timosina alfa-1 es un péptido sintético análogo de la fracción timosínica obtenida de extractos purificados del timo. Sus efectos incluyen la inducción de la maduración y diferenciación de las células T, el aumento de la actividad de las células NK y la promoción de la secreción de IFN-γ, IL-2 e IL-3.³⁰ Cuando la timalfasina se coadministra con el IFN-α aumentan significativamente las tasas de respuesta viral en comparación con el interferón solo.^31,32 La droga es generalmente bien tolerada y en un estudio piloto de hallazgo de dosis se sugirió que la administración subcutánea de 1.6 mg dos veces a la semana es la que mejor combina la eficacia más alta y el menor perfil de efectos adversos.³³ En la actualidad se encuentran en ejecución estudios multicéntricos de fase III con timalfasina asociada a interferón pegilado en pacientes tratados durante 12 meses y un período adicional de 6 meses de seguimiento. Los criterios de valoración principales a los 18 meses serán la negatividad del ARN del VHC y la mejoría de la histología hepática. Los resultados de estos estudios se esperan con gran expectativa.

Interferón γ

El IFN-γ es una citoquina fundamental en las respuestas protectoras frente a los patógenos. Si bien es sintetizado principalmente por los linfocitos T activados y las células NK, el IFN-γ puede ser expresado por las células dendríticas, macrófagos y células B. Además de sus propiedades inmunomoduladoras, esta molécula ejerce otras acciones importantes que podrían influir sobre la enfermedad hepática crónica, como los efectos antifibrogénicos en las células de Von Kupffer³⁶ y la inhibición de la angiogénesis.³⁷ Hay que destacar que el IFN-γ indujo acciones inmunomoduladoras considerablemente distintas a las de los interferones alfa y beta, además de efectos antivirales más significativos y prolongados en el modelo de replicación del VHC.³⁸

Lamentablemente, los resultados de los estudios clínicos fueron poco alentadores. Un estudio piloto reciente realizado en 14 pacientes con VHC (que previamente no habían respondido o recayeron luego del tratamiento antiviral) medicados con 100, 200 o 400 μg de IFN-γ por vía subcutánea tres veces a la semana durante 14 semanas no indicó cambios significativos sobre los niveles plasmáticos del ARN del VHC o de las transaminasas.³⁹ Los datos presentados en 2003, si bien no se publicaron, sugirieron un pequeño efecto antifibrótico en un subgrupo de pacientes con VHC. No obstante, los resultados de un estudio aleatorizado multicéntrico controlado con más de 600 pacientes no mostraron beneficios antifibróticos o antivirales generales.⁴¹

Inductores orales del interferón

La principal desventaja de los interferones disponibles en la actualidad es la necesidad de su administración subcutánea frecuente. Los pacientes prefieren los agentes orales, de manera tal que la atención se centró en la síntesis de fármacos con acciones similares al interferón y con un elevado grado de biodisponibilidad oral. Como la mayoría de los péptidos, los interferones se absorben poco en el tracto gastrointestinal. Sugestivamente, el resiquimod es una midazoquinolinamina de bajo peso molecular activa por vía oral que induce la liberación celular de varias citoquinas y, especialmente, IFN-α.⁴² Una molécula relacionada, el imiquimod, ya está aprobada para el tratamiento tópico de las verrugas genitales y perianales.

En 2003 se presentó un resumen de seguridad y eficacia del resiquimod en la infección crónica por VHC⁴³ y otro estudio se envió recientemente para su publicación (Pockros P, Patton H y col., datos no publicados). La administración del resiquimod indujo respuestas de citoquinas y biomarcadores (IFN-α, IL-12, IL1-RA, IL-6) en casi la mitad de los pacientes y aproximadamente el 50% de éstos obtuvo un descenso > 1 log en los niveles de VHC, aunque con los efectos colaterales característicos del interferón en todos aquellos que presentaron indicios de inducción de citoquinas.

La isatoribina es un análogo de la guanosina y agonista del receptor tipo toll 7 que casi no tiene actividad antiviral in vitro. Sin embargo, induce la 2’5¡-oligoadenilato sintetasa que conlleva la activación de la inmunidad innata, la estimulación de los macrófagos y células NK y la de varias citoquinas, incluido el IFN-α. En un estudio de fase I-B de pacientes con VHC, la isatoribina fue bien tolerada y se obtuvo la reducción promedio de 1 log de los niveles de ARN del VHC tras la administración intravenosa una vez al día durante 7 días.⁴⁴ En la actualidad, se encuentra en ejecución un estudio clínico del ANA971, la prodroga de la isatoribina activa por vía oral.

Antagonistas del factor de necrosis tumoral alfa

El IFN-α promueve un incremento de los receptores circulantes del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) soluble que actúan efectivamente como inhibidores del TNF.⁴⁵ Esto ha llevado al concepto de que el TNF-α podría contribuir a la resistencia al interferón y la aparición de fibrosis en los pacientes infectados por VHC. El etanercept, una proteína dimérica de fusión del receptor del TNF-α p75 humano relacionada con la porción Fc de la IgG1 fue evaluado en un estudio controlado y aleatorizado reciente de fase II.⁴⁶ En este estudio, 44 pacientes con infección por VHC no tratados previamente y con aumento de los niveles de transaminasas fueron aleatorizados a recibir durante 12 meses IFN-α pegilado y ribavirina más placebo o etanercept durante los primeros seis meses solamente. Luego de 24 semanas, los pacientes medicados con etanercept tuvieron significativamente más probabilidades de haber eliminado el ARN del VHC y normalizado los niveles de las enzimas hepáticas. Lamentablemente, los resultados (RVS) del período de seguimiento a las 48 y 72 semanas no alcanzaron la significación estadística, lo que determinó que los autores del estudio sugirieran que el etanercept podría haber sido benéfico pero que el tratamiento se había suspendido demasiado rápido. De cualquier forma, el etanercept adyuvante fue seguro y realmente redujo la incidencia de los efectos colaterales del IFN-α pegilado por lo que debería ser estudiado ulteriormente.

Inhibidores de la IMPDH

La enzima IMPHD cataliza un paso fundamental de la biosíntesis de los nucleótidos de la purina y, en virtud de la importancia de la proliferación de los linfocitos, constituye un blanco cardinal para los agentes inmunosupresores. La inhibición de la actividad de la IMPDH es uno de los varios mecanismos de acción postulados para la ribavirina,⁴⁷ aunque dicha inhibición no sería suficiente para bloquear la replicación del virus.⁴⁸ Se aguarda el perfeccionamiento de inhibidores de la IMPDH que carezcan de los efectos hemolíticos de la ribavirina. Uno de estos agentes, el merimepodib (VX-497) es una molécula pequeña activa por vía oral, segura y bien tolerada. Sin embargo, un estudio multicéntrico aleatorizado y controlado con placebo no pudo demostrar beneficios adicionales cuando este fármaco se asoció al interferón en pacientes con infección por VHC previamente no tratados.⁴⁹ El triple esquema terapéutico que combina este agente con el interferón pegilado y la rivabirina quizá sea más eficaz. En este sentido, se realizó un ensayo de fase II, controlado con placebo, de merimepodib asociado con estos dos fármacos en 28 pacientes con el genotipo 1 del VHC.⁵⁰ Todos los pacientes habían sido tratados previamente sin responder a la terapia con interferón y ribavirina. El esquema triple resultó en un efecto viral estadísticamente significativo y dependiente de la dosis en la semana 12, lo que sugiere que este fármaco podría potenciar la actividad antiviral del interferón pegilado y la ribavirina. En este sentido, se están seleccionando pacientes para un estudio aleatorizado y a doble ciego de fase IIb.

El micofenolato mofetilo, una droga aprobada como inmunosupresora para el trasplante de órganos, también inhibe la IMPDH. Asimismo, se la estudió asociada al IFN-α en la infección crónica por VHC. Sin embargo, un estudio aleatorizado preliminar se interrumpió prematuramente luego de que un análisis provisional indicara que 1 de 29 pacientes había mostrado una reacción en cadena de la polimerasa (PCR) negativa luego de 12 semanas de tratamiento y que no habían descendido significativamente los niveles del ARN del VHC.⁵¹ Debido a sus efectos colaterales hematológicos, es poco probable que el micofenolato mofetilo aumente demasiado la eficacia de los interferones pegilados disponibles en la actualidad, los que per se tienen importantes efectos mielosupresores.

Los nuevos análogos de la ribavirina

La mayoría de los pacientes con infección por VHC tratados con la asociación IFN-α pegilado y ribavirina presentarán algún grado de anemia, lo que hará necesaria la reducción de la dosis o la suspensión del tratamiento en casi el 20% de los casos.⁵² Las causas son múltiples e incluyen una hemólisis dependiente de la dosis inducida por la ruptura de las membranas eritrocitarias provocada por la ribavirina o la supresión de la médula ósea por parte de este fármaco y el IFN-α.⁷ El tratamiento correcto de estos efectos colaterales es muy importante, ya que la disminución de las dosis puede afectar la RVS. Por lo tanto, se están ensayando nuevos fármacos que carecen de los efectos hemolíticos de la ribavirina.

La rápida captación eritrocitaria de la ribavirina y su fosforilación son responsables de la importante anemia hemolítica dependiente de la dosis. Con el fin de evitar este efecto indeseado, el diseño de los nuevos fármacos contempla que no sean captados o fosforilados por los eritrocitos o que sean captados rápidamente y fosforilados en el hígado. Ambos enfoques tienen la desventaja potencial de que pueden anular pasos fundamentales que contribuyen con la eficacia terapeútica de la ribavirina.

Uno de estos compuestos, la levovirina, es un análogo de los nucléosidos y es el enantiómero levógiro de la ribavirina. La levovirina ejerce acciones inmunomoduladoras similares a las de la ribavirina al favorecer una respuesta Th1, pero carece de actividad directa in vitro contra numerosos virus, incluido el de la hepatitis B y el modelo de replicación del ARN del VHC.⁵³ A diferencia del fármaco original, la levovirina no es reconocida por la enzima quinasa del huésped y por lo tanto no puede ser fosforilada. Paralelamente, la IMPDH, si bien se inhibe por la ribavirina, no modifica sustancialmente su actividad con la levovirina, la cual, por otra parte, no se acumula en los eritrocitos. Por lo tanto, la anemia hemolítica constituye un cuadro poco probable cuando la droga se administra a personas normales o infectadas por VHC.

Lamentablemente, un estudio multicéntrico aleatorizado y controlado reciente, que comparó el tratamiento referencial con la asociación de IFN-α pegilado y levovirina, indicó que esta combinación experimental tuvo una eficacia antiviral más baja que el tratamiento existente.⁵⁴ Los autores del estudio sugirieron que la fosforilación o los metabolitos de la ribavirina pueden ser necesarios para los efectos antivirales.

Otro análogo de la ribavirina más promisorio, actualmente en estudio, es la viramidina, la inversión amidina de la ribavirina. Esta prodroga se convierte rápidamente en ribavirina a través de la adenosina desaminasa, ya que en el hígado el fármaco está expuesto al primer paso tras una dosis oral. Al utilizar una prodroga, la estrategia consiste en favorecer la concentración de la ribavirina en los hepatocitos más que en el resto del organismo y evitar la entrada a los eritrocitos. En ratas y monos, la viramidina se concentra el hígado con una relación hígado/eritrocitos significativamente más alta que la observada con la ribavirina.⁵⁵

Recientemente se comunicaron los resultados de un estudio multicéntrico de fase II que analizó tres dosis de viramidina (400, 600 y 800 mg, respectivamente) dos veces al día en comparación con 60 mg de ribavirina dos veces al día durante un período de 24 semanas, datos que aún no se publicaron. En este estudio de 180 pacientes con hepatitis C crónica, la viramidina mostró una eficacia similar a la ribavirina en todas las dosis y con un mejor perfil de efectos colaterales. Solamente un paciente presentó anemia (definida como una concentración de hemoglobina inferior a 10 g/dl) con las dos dosis más bajas de viramidina y el 11% de los individuos con la dosis más elevada,⁵⁶ en comparación con el 27% de los pacientes medicados con ribavirina. Lamentablemente, las tasas de RVS para las tres dosis de viramidina fueron más bajas que las obtenidas con ribavirina (p = NS para todos los grupos). Estos resultados pueden haber estado sesgados ya que el número pequeño de pacientes incluido en este estudio no tuvo el suficiente poder estadístico para comparar tasas de RVS y porque no se pudo estratificar de acuerdo con la raza y el índice de masa corporal. Se sugirió que la dosis de 600 mg de viramidina presentó la mejor proporción eficacia/efectos adversos, tras lo cual este fármaco está siendo evaluado, asociado al IFN-α pegilado, en dos grandes estudios de fase III.

Inhibidores de la caspasa

Probablemente estos nuevos fármacos reciban un gran impulso en los años venideros. El primero de los candidatos es el IDN-6566, una pequeña molécula inhibidora irreversible de las caspasas 1, 2, 3, 6, 8 y 9, con lo cual bloquean la apoptosis. Se postuló su utilización terapéutica potencial en varias afecciones hepáticas, como la disfunción postrasplante, hepatitis alcohólica, esteatohepatitis no alcohólica y hepatitis viral crónica. En un modelo de trasplante hepático de ratas, el fármaco protegió las células endoteliales hepáticas de la agresión apoptótica y, cuando se agregó a la solución conservadora del órgano, previno las lesiones por reperfusión.⁵⁷

Los resultados de un estudio de fase IIA de escalamiento de dosis indicaron que el IDN-6566 fue bien tolerado y disminuyó significativamente los niveles de transaminasas en pacientes con infección por VHC.⁵⁸ Se esperan los datos de otros estudios clínicos (Pokros PJ, Schiff, Shiffman ML y col. Hepatology, manuscrito remitido en 2005).

Vacunación terapéutica

La inmunización profiláctica contra las enfermedades infecciosas ha sido uno de los grandes logros de la ciencia médica y ha permitido salvar millones de vidas y ahorrar miles de millones de dólares anuales.⁵⁹

No obstante, la obtención de una vacuna eficaz contra la infección por hepatitis C constituye todavía un gran desafío. Poco después del descubrimiento del VHC, se comunicó que los chimpancés podían reinfectarse con el mismo inóculo del virus, lo que redujo sustancialmente la esperanza de sintetizar una vacuna tan rápidamente como ocurrió con la hepatitis B.⁶⁰ Sin embargo, las vacunas pueden efectivamente ser “protectoras”, aun en caso de reinfección, fundamentalmente al modificar la historia natural de la enfermedad. Cuando los chimpancés con infección previa fueron reexpuestos al VHC, la enfermedad fue menos grave, duró menos tiempo y disminuyeron los niveles de viremia.^61,62 Estos hallazgos despertaron el interés de la vacunación terapéutica como una estrategia para controlar los procesos de la enfermedad inducidos por el VHC, aun cuando no se pueda erradicar el virus en sí.

En los estudios preclínicos, se utilizaron varios enfoques, como las vacunas ADN, los nuevos adyuvantes, vectores bacterianos atenuados y proteínas recombinantes. Una vacuna prometedora es la glicoproteína recombinante E1 de superficie del VHC. Esta molécula fue evaluada en un estudio clínico aleatorizado de pacientes con infección crónica por VHC a los que se les administraron inyecciones intramusculares múltiples de E1 durante un período cercano a los 14 meses. Significativamente, hubo una reducción de los niveles plasmáticos de aminotransferasas y de los puntajes de fibrosis de las biopsias hepáticas que se correspondió con un aumento de los niveles de anticuerpos anti-E1.⁶³ No obstante, no se constató un descenso del ARN del VHC y los beneficios aparentes solamente se observaron en menos del 40% de los pacientes tratados, aunque estos resultados sientan las bases para la realización de estudios ulteriores, quizás en asociación con fármacos antivirales.

Los datos preliminares presentados en la conferencia del 2005 de la European Association for the Study of the Liver indicaron que la inmunogenicidad de la vacunación E1 no se potenció con la asociación del interferón-alfa pegilado y ribavirina, pero aún se esperan los resultados de los estudios de progresión de fibrosis hepática y RVS.⁶⁴
Otra vacuna candidata alternativa es la IC41, una combinación de cinco péptidos del VHC y el adyuvante L-poliarginina. En un estudio clínico multicéntrico que involucró pacientes con VHC, que previamente no habían respondido al tratamiento, la vacunación IC41 indujo un aumento de la respuesta de las células CD4⁺ y CD8⁺ específicas del VHC en la mayoría de los pacientes y, en algunos casos, caídas pasajeras de los niveles del ARN del VHC. La vacuna fue segura y no se comunicaron brotes de hepatitis significativos.⁶⁵ Como se mencionó anteriormente, los estudios futuros probablemente combinen la vacunación terapéutica y las terapias antivirales.

Conclusión

Quizá las lecciones más importantes que hacen al futuro de los tratamientos inmunomoduladores puedan ser tomadas de nuestra propia experiencia con la ribavirina. Este fármaco es terapéuticamente ineficaz cuando se lo utiliza solo e induce efectos colaterales hemolíticos dependientes de la dosis, además de no haberse probado que sea muy efectivo para obtener respuestas virológicas sostenidas en asociación con los interferones estándar y pegilados.

Esto sugiere que el descartar las drogas inmunomoduladoras putativas que no sean tan eficaces cuando se las utiliza en monoterapia quizá sea una decisión incorrecta y podría resultar en la pérdida de un fármaco que realmente sea beneficioso cuando se lo emplea asociado a otros.

Por el contrario, es poco probable que los nuevos fármacos con un perfil de efectos colaterales más benigno, como la IL-12, sean utilizados asociados a los regímenes terapéuticos disponibles.

Por lo tanto, la mayoría de las moléculas analizadas en este artículo necesitarán ser estudiadas más a fondo, tal vez asociadas a interferones pegilados y ribavirina, para determinar su valor real, especialmente en lo que respecta a criterios de valoración clínicos como la RVS y los puntajes de fibrosis. Probablemente, esto sea un proceso muy prolongado, pero en virtud de los beneficios potenciales que los pacientes obtendrían, la espera bien vale la pena.

Bibliografía del artículo
1. Thimme R, Bukh J, Spangenberg HC, et al. Viral and immunological determinants of hepatitis C virus clearance, persistence, and disease. Proc Natl Acad Sci USA 2002; 99:15661-8.
2. Rehermann B, Nascimbeni M. Immunology of hepatitis B virus and hepatitis C virus infection. Nat Rev Immunol 2005; 5:215-29.
3. Strader DB, Wright T, Thomas DL, Seeff LB. AASLD practice guideline: Diagnosis, management, and treatment of hepatitis C. Hepatology 2004; 39:1147-71.
4. Alberti A, Benvegnu L. Management of hepatitis C. J Hepatol 2003; 38 Suppl 1:S104-18.
5. Manns MP, McHutchison JG, Gordon SC et al. Peg-interferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: A randomized trial. Lancet 2001; 358:958-965.
6. Hadziyannis SJ, Sette H, Morgan TR, et al. Peginterferon-a2a and ribavirin combination therapy in chronic hepatitis C. Ann Intern Med 2004; 140:346-355.
7. Aspinall RJ, Pockros PJ. The management of side-effects during therapy for hepatitis C. Aliment Pharmacol Ther 2004; 20:917-29.
8. Shiffman ML, Di Bisceglie AM, Lindsay KL, et al. Peginterferon alfa-2a and ribavirin in patients with chronic hepatitis C who have failed prior treatment. Gastroenterology 2004; 126:1015-23.
9. Zhong J, Gastaminza P, Cheng G, et al. Robust hepatitis C virus infection in vitro. Proc Natl Acad Sci USA 2005; 102:9294-9.
10. Lindenbach BD, Evans MJ, Syder AJ, et al. Complete Replication of hepatitis C virus in cell culture. Science 2005 Jun 9; [Epub ahead of print].
11. Wakita T, Pietschmann T, Kato T, et al. Production of infectious hepatitis C virus in tissue culture from a cloned viral genome. Nat Med 2005 Jun 12; [Epub ahead of print].
12. Trinchieri G. Interleukin-12: a proinflammatory cytokine with immunoregulatory functions that bridge innate resistance and antigen-specific adaptive immunity. Annu Rev Immunol 1995; 13:251-76.
13. Gately MK, Renzetti LM, Magram J, et al. The interleukin-12/interleukin-12-receptor system: role in normal and pathologic immune responses. Annu Rev Immunol 1998; 16:495-521.
14. Rossol S, Marinos G, Carucci P, et al. Interleukin-12 induction of Th1 cytokines is important for viral clearance in chronic hepatitis B. J Clin Invest 1997; 99:3025-33.
15. Kanto T, Hayashi N, Takehara T, et al. Impaired allostimulatory capacity of peripheral blood dendritic cells recovered from hepatitis C virus-infected individuals. J Immunol 1999; 162:5584-91.
16. Tsubouchi E, Akbar SM, Murakami H, et al. Isolation and functional analysis of circulating dendritic cells from hepatitis C virus (HCV) RNA-positive and HCV RNA-negative patients with chronic hepatitis C: role of antiviral therapy. Clin Exp Immunol 2004; 137:417-23.
17. Eisen-Vandervelde AL, Waggoner SN, Yao et al. Hepatitis C virus core selectively suppresses interleukin-12 synthesis in human macrophages by interfering with AP-1 activation. J Biol Chem 2004; 279:43479-86.
18. Schlaak JF, Pitz T, Lohr HF, et al. Interleukin 12 enhances deficient HCV-antigen-induced Th1-type immune response of peripheral blood mononuclear cells. J Med Virol 1998; 56:112-7.
19. O'Brien CB, Moonka DK, Henzel BS, et al. A pilot trial of recombinant interleukin-12 in patients with chronic hepatitis C who previously failed treatment with interferon-alpha. Am J Gastroenterol 2001; 96:2473-9.
20. Pockros PJ, Patel K, O'Brien C, et al. A multicenter study of recombinant human interleukin 12 for the treatment of chronic hepatitis C virus infection in patients nonresponsive to previous therapy. Hepatology 2003; 37:1368-74.
21. Zeuzem S, Hopf U, Carreno V, et al. A phase I/II study of recombinant human interleukin-12 in patients with chronic hepatitis C. Hepatology 1999; 29:1280-7.
22. McHutchison JG, Giannelli G, Nyberg L, et al. A pilot study of daily subcutaneous interleukin-10 in patients with chronic hepatitis C infection. J Interferon Cytokine Res 1999;19:1265-70.
23. Nelson DR, Lauwers GY, Lau JY, Davis GL. Interleukin 10 treatment reduces fibrosis in patients with chronic hepatitis C: a pilot trial of interferon nonresponders. Gastroenterology 2000; 118:655-60.
24. Nelson DR, Tu Z, Soldevila-Pico C, et al. Long-term interleukin 10 therapy in chronic hepatitis C patients has a proviral and anti-inflammatory effect. Hepatology 2003; 38:859-68.
25. Kittlesen DJ, Chianese-Bullock KA, Yao ZQ, et al. Interaction between complement receptor gC1qR and hepatitis C virus core protein inhibits T-lymphocyte proliferation. J Clin Invest 2000; 106:1239-49.
26. Francavilla V, Accapezzato D, De Salvo M, et al. Subversion of effector CD8+ T cell differentiation in acute hepatitis C virus infection: exploring the immunological mechanisms. Eur J Immunol 2004; 34:427-37.
27. Pardo M, Castillo I, Oliva H, et al. A pilot study of recombinant interleukin-2 for treatment of chronic hepatitis C. Hepatology 1997; 26:1318-21.
28. Hengge UR, Roggendorf M, Goos M. Lack of significant viral load alterations of hepatitis B virus and hepatitis C virus during treatment with IL-2 and highly active antiretroviral therapy. AIDS 2000; 14:2617-9.
29. Thibault V, Delaugerre C, Calvez V, et al. Interleukin 2 treatment does not modify hepatitis B or C replication in human immunodeficiency virus-infected patients: results from a randomized control trial. Hepatology 2002; 35:238-9.
30. Serrate SA, Schulof RS, Leondaridis L, et al. Modulation of human natural killer cell cytotoxic activity, lymphokine production, and interleukin 2 receptor expression by thymic hormones. J Immunol 1987; 139:2338-43.
31. Rasi G, DiVirgilio D, Mutchnick MG et al. Combination thymosin alpha 1 and lymphoblastoid interferon treatment in chronic hepatitis C. Gut 1996; 39:679-683.
32. Sherman KE, Sjogren M, Creager RL et al. Combination therapy with thymosin alpha 1 and interferon for the treatment of chronic hepatitis C infection: a randomized, placebo-controlled, double-blind trial. Hepatology 1998; 27:1128-1135.
33. Rustgi V. Combination therapy of thymalfasin (thymosin-alpha 1) and peginterferon alfa-2a in patients with chronic hepatitis C virus infection who are non-responders to standard treatment. Journal of Gastroenterology and Hepatology 2004; 19(S6):S76-S78.
34. Farrar MA, Schreiber RD. The molecular cell biology of inteferon-gamma and its receptor. Annu Rev Immunol 1993; 11:571-611.
35. Boehm U, Klamp T, Groot M, Howard JC. Cellular responses to interferon-gamma. Annu Rev Immunol 1997; 15:749-795.
36. Pinzani M, Marra F. Cytokine receptors and signaling in hepatic stellate cells. Semin Liver Dis 2001; 21:397-416.
37. Tsuruoka N, Sugiyama M, Tawaragi Y, et al. Inhibition of in vitro angiogenesis by lymphotoxin and interferon-gamma. Biochem Biophys Res Commun 1988; 155:429-35.
38. Cheney IW, Lai VC, Zhong W, et al. Comparative analysis of anti-hepatitis C virus activity and gene expression mediated by alpha, beta, and gamma interferons. J Virol 2002; 76:11148-54.
39. Soza A, Heller T, Ghany M, et al. Pilot study of interferon gamma for chronic hepatitis C. J Hepatol 2005; 43:67-71.
40. Muir AJ, Sylvestre PB, Rockey DC. Interferon gamma-1b for the treatment of chronic hepatitis C infection. Gastroenterology 2003; 124 (Suppl 1):A718.
41. Pockros PJ, Jeffers L, Afdhal N, et al. Final results of a double-blind, placebo-controlled trial of the antifibrotic efficacy of IFN gamma-1b in chronic hepatitis C patients with advanced fibrosis or cirrhosis. Gastroenterology 2005; 128(4: suppl 2):A715.
42. Dockrell DH, Kinghorn GR. Imiquimod and resiquimod as novel immunomodulators. J Antimicrob Chemother 2001; 48:751-5.
43. Pockros PJ, Tong M, Wright T et al. A phase IIa placebo-controlled, double blind trial to determine the safety, tolerability, PK/PD of an oral interferon inducer, resiquimod, in chronic HCV. Gastroenterology 2003; 124 (Suppl 1):A766.
44. Horsmans Y, Berg T, Desager JP, et al. Isatoribine, a toll-like receptor 7 agonist, significantly reduced plasma viral load in a clinical proof-of-concept study in patients with chronic hepatitis C virus infection. Hepatology 2004; 40(suppl 1):282A-283A.
45. Tilg H, Vogel W, Dinarello CA. Interferon-alpha induces circulating tumor necrosis factor receptor p55 in humans. Blood 1995; 85:433-5.
46. Zein NN; Etanercept Study Group. Etanercept as an adjuvant to interferon and ribavirin in treatment-naive patients with chronic hepatitis C virus infection: a phase 2 randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Hepatol 2005; 42:315-22.
47. Lau JY, Tam RC, Liang TJ, et al. Mechanism of action of ribavirin in the combination treatment of chronic HCV infection. Hepatology 2002; 35:1002-9.
48. Zhou S, Liu R, Baroudy BM, et al. The effect of ribavirin and IMPDH inhibitors on hepatitis C virus subgenomic replicon RNA. Virology 2003; 310:333-42.
49. McHutchison JG, Cheung R, Shiffman M, al el. A 4-week trial of VX497 (an IMPDH inhibitor) combined with interferon in previously untreated patients with chronic hepatitis C. Hepatology 2001; 34(suppl):329A.
50. Zha J, Garg V, McNair L, et al. Pharmacokinetic-pharmacodynamic relationships of merimepodib and ribavirin in pegylated interferon-alfa/ribavirin/merimepodib treated genotype-1 HCV patients non-responsive to previous therapy with interferon-alfa/ribavirin. Hepatology 2004; 40 (suppl 1):250A.
51. Cornberg M, Hinrichsen H, Teuber G, et al. Mycophenolate mofetil in combination with recombinant interferon alfa-2a in interferon-nonresponder patients with chronic hepatitis C. J Hepatol 2002; 37:843-7.
52. Fried MW, Shiffman ML, Reddy KR, et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2002; 347:975-82.
53. Watson J. Prospects for hepatitis C virus therapeutics: Levovirin and Viramidine as improved derivatives of ribavirin. Curr Opin Investig Drugs 2002; 3:680-683.
54. Pockros PJ, Pessoa MG, Diago M, et al. Combination of levovirin (LVV) and peginterferon alfa-2a (40 kd) (Pegasys®) fails to generate a virological response comparable to ribavirin (RBV, Copegus®) and peginterferon alfa-2a (40kd) in patients with chronic hepatitis C. Hepatology 2004; 40(suppl 1):391A.
55. Lin CC, Lourenco D, Xu G, Yeh LT. Disposition and metabolic profiles of [14C]viramidine and [14C]ribavirin in rat and monkey red blood cells and liver. Antimicrob Agents Chemother 2004; 48:1872-5.
56. Gish RG, Nelson D, Arora S et al. Virologic and safety outcomes in therapy-naïve patients treated for chronic hepatitis C with viramidine in combination with pegylated interferon alfa-2a. Gastroenterology 2005; 128(4 suppl 2):A681.
57. Natori S, Higuchi H, Contreras P, Gores GJ. The caspase inhibitor IDN-6556 prevents caspase activation and apoptosis in sinusoidal endothelial cells during liver preservation injury. Liver Transpl 2003; 9:278-84.
58. Pockros P, Schiff E, Shiffman M, et al. The first caspase inhibitor, IDN-6556, given orally lowers liver enzymes in HCV patients. Hepatology 2003; 38:1326.
59. Hilleman MR. Six decades of vaccine development - a personal history. Nat Med 1998; 4(Suppl 5):507-514.
60. Farci P, Alter HJ, Govindarajan S, et al. Lack of protective immunity against reinfection with hepatitis C virus. Science. 1992; 258:135-140.
61. Bassett SE, Guerra B, Brasky K, et al. Protective immune response to hepatitis C virus in chimpanzees rechallenged following clearance of primary infection. Hepatology 2001; 33:1479-1487.
62. Major ME, Mihalik K, Puig M, et al. Previously infected and recovered chimpanzees exhibit rapid responses that control hepatitis C virus replication upon rechallenge. J Virol 2002; 76:6586-6595.
63. Nevens F, Roskams T, Van Vlierberghe H, et al. A pilot study of therapeutic vaccination with envelope protein E1 in 35 patients with chronic hepatitis C. Hepatology 2003; 38:1289-96.
64. Horsmans Y, Brenard R, Staerkel P, et al. Tolerability and immunogenicity of HCV E1 therapeutic vaccination in patients with chronic hepatitis C on interferon plus ribavirin. J Hepatol 2005; 42(suppl 2):A568.
65. Wedemeyer H, Berg T, Manns MP, et al. Induction of the TH1/TC1 type immunity in chronic hepatitis C non-responder patients with the therapeutic peptide vaccine IC41. J Hepatol 2005; 42(suppl 2):A19.