AVANCES EN EL TRATAMIENTO DEL SINDROME DE TOURETTE

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Introducción

El síndrome de Tourette (ST) es un trastorno neuropsiquiátrico caracterizado por tics motores múltiples y uno o más tics vocales. En muchos pacientes se asocia con alteraciones del comportamiento. No se conocen aún las causas que subyacen a la enfermedad pero existen indicios de la participación de vías fronto-subcorticales. Los estudios de neuroimágenes (tomografía computada por emisión de fotón único [SPECT] y tomografía por emisión de positrones [PET]) sugirieron que el sistema dopaminérgico está relacionado fisiopatológicamente con esta enfermedad.¹ Además, se sabe que las drogas bloqueantes dopaminérgicas como los neurolépticos (NL) pueden disminuir los tics. No obstante, en muchos pacientes, el tratamiento con NL es poco satisfactorio debido a los efectos colaterales o la reducción incompleta de los tics. O bien se puede utilizar la clonidina, un agonista de los receptores alfa-adrenérgicos, o agonistas dopaminérgicos como la pergolida. Por otra parte, se ha sugerido que la tetrabenazina –un fármaco que disminuye los niveles de dopamina– la toxina botulínica, la nicotina y el baclofeno pueden ser efectivos en el tratamiento de los tics del ST. Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina pueden aumentar los tics al suprimir el efecto de los fármacos neurolépticos. La psicocirugía, como la estimulación cerebral profunda, debería considerarse solamente en aquellos pacientes que padecen tics extremos (asociados o no con psicopatologías graves) y que no responden al tratamiento médico. Las patologías asociadas clínicamente relevantes requieren la coadministración, por ejemplo, de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) para el tratamiento del trastorno obsesivo compulsivo (TOC) o psicoestimulantes como el metilfenidato o atomoxetina para el trastorno por déficit de atención e hiperactividad (ADHD). Por otra parte, en estos pacientes deben considerarse intervenciones no farmacológicas como la psicoterapia y tratamientos conductistas.²

Si bien muchos fármacos han sido recomendados para el tratamiento de los tics en el ST, su utilidad, a menudo, es poco satisfactoria. Por lo tanto, existe un creciente interés no sólo en los nuevos y mejor tolerados fármacos neurolépticos (atípicos) sino también en las drogas no neurolépticas. Algunos informes anecdóticos han sugerido que la Cannabis sativa L. podría ser efectiva para disminuir los tics en el ST.^3-5 Estos estudios preliminares han sido confirmados por estudios de casos^6,7 y ensayos controlados que investigaron el efecto del delta-9-tetrahidrocannabinol (THC), el componente psicoactivo más importante del cannabis, sobre los tics.^8,9 En esta revisión se resumen todos los informes de casos y los ensayos controlados disponibles que investigaron el efecto de diferentes cannabinoides en el tratamiento de los tics. También se tuvieron en cuenta las limitaciones y los efectos adversos del tratamiento con estos fármacos. Por otra parte, se discutirá el posible papel del sistema de receptores endocannabinoides en la fisiopatología del ST. Asimismo, se mostrarán los resultados preliminares de los estudios de neuroimágenes que utilizaron SPECT y PET e investigaron el sistema del receptor cannabinoide central CB1.^10,11 Por último, se tratará el beneficio potencial de estos nuevos y sofisticados métodos aplicados a los futuros estudios de neuroimágenes en diferentes trastornos neurológicos y psiquiátricos.

Utilidad clínica de los cannabinoides

El cannabis ha sido utilizado terapéuticamente desde hace cientos de años. No obstante, hacia la mitad del siglo XX, las sustancias derivadas del cannabis desaparecieron casi completamente debido al surgimiento de drogas más potentes y confiables, la inestabilidad farmacéutica del cannabis, las dificultades para la estandarización y las restricciones legales. En la década de 1970, la definición estereoquímica y la síntesis del THC, así como la caracterización del sistema de receptores cannabinoides y sus ligandos endógenos (endocannabinoides, anandamida [araquidonoiletanolamida] y 2-araquidonoilglicerol [2-AG]) durante los ’90, renovaron el interés por el uso médico potencial del cannabis y sus derivados.^12,13 En muchos países no está autorizada la utilización terapéutica de Cannabis sativa L., de manera tal que para investigar el efecto de los cannabinoides en diferentes condiciones médicas, la mayor parte de los estudios clínicos se llevaron a cabo con THC o nabilona, un derivado THC sintético.

Actualmente, el THC se utiliza en el tratamiento de las náuseas y vómitos asociados a la quimioterapia en pacientes oncológicos y para estimular el apetito y el aumento de peso de los individuos con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida). Por otra parte, existen indicios de que el THC podría mejorar el dolor neuropático, la espasticidad, la ataxia y el temblor de la esclerosis múltiple. Además, se ha sugerido que esta molécula podría resultar efectiva en el tratamiento del dolor agudo y crónico y otras enfermedades como la epilepsia, glaucoma y asma. Los estudios preliminares mostraron efectos beneficiosos del THC en el tratamiento de trastornos hiperquinéticos como la distonía y la discinesia inducida por la levodopa en la enfermedad de Parkinson (para una revisión¹³).

Tratamiento del ST con cannabinoides

Sobre la base de dos informes de casos en 1988 y 1994, que incluyeron en total 4 pacientes, se sugirió por primera vez que el fumar (ilegalmente) marihuana (Cannabis sativa L.) podía mejorar no sólo los tics sino también las alteraciones de la conducta asociadas al ST.^3,4 Estos pacientes adultos habían comunicado que no tenían síntomas y presentaban una mejoría significativa de sus tics o su anticipación (sentimiento premonitorio), del comportamiento autolesivo, el mantenimiento de la atención y la hipersexualidad cuando fumaban regularmente marihuana.

Estos informes iniciales fueron sustentados por una encuesta retrospectiva que se llevó a cabo mediante una entrevista estandarizada a 64 pacientes consecutivos con ST atendidos en la Tourette Clinic de la Facultad de Medicina de Hannover, Alemania.⁵ De los 17 pacientes que informaron la utilización previa de marihuana, 14 (82%) presentaron disminución o remisión completa de los tics motores y vocales, mejoría del sentimiento premonitorio, del comportamiento obsesivo compulsivo (COC) y del ADHD.

Sobre la base de estos informes prometedores se llevaron a cabo otros estudios que investigaron la utilización del THC en el tratamiento del ST. En un estudio de caso único no controlado se encontró que una dosis oral de 10 mg de THC fue efectiva no solo para disminuir los tics motores y vocales (el puntaje de gravedad del tic se redujo de 41 a 7 según la Tourette’s Syndrome Global Scale¹⁴ [TSGS]) sino que mejoró la atención, el control de impulsos, el COC y la anticipación de los tics. La cuantificación de las funciones cognitivas a través de pruebas neuropsicológicas indicó una mejoría en la detección de señales, la atención sostenida y el tiempo de reacción luego del tratamiento con THC.⁶

Otro estudio de caso único sugirió que el tratamiento combinado con THC y un neuroléptico atípico (amisulpirida) fue superior al empleo de cada droga por separado.⁷ Esta observación clínica es congruente con los resultados de estudios en ratas, lo que demuestra que la hipocinesia inducida por el neuroléptico aumentó significativamente luego de la coadministración del THC.^15,16

Estos resultados preliminares fueron confirmados por un ensayo aleatorizado, a doble ciego, cruzado, controlado con placebo y de dosis única en 12 adultos con ST.⁸ Estos pacientes fueron tratados por única vez con 5.0, 7.5 o 10 mg de THC. Mediante una escala de autoevaluación (Tourette Syndrome List [TSSL]¹⁴) se observó una mejoría significativa de los tics (p = 0.015) y el COC (p = 0.041) luego del tratamiento con THC, en comparación con el placebo.

Los puntajes obtenidos por el examinador (Shapiro Tourette-Syndrome Severity Scale¹⁷ [STSS], Yale Global Tic Severity Scale¹⁸ [YGTSS] y TSSG) demostraron una tendencia a favor de una mejoría significativa (p < 0.1) o incluso una mejoría significativa manifiesta (p < 0.05) cuando se implementaron diferentes subescalas para los tics motores y vocales. No se observaron reacciones adversas graves. Cuatro pacientes comunicaron cefaleas, náuseas, mareos, sofocos, cansancio, disminución de la concentración y alegría, aunque un paciente presentó mareos, ansiedad, temblor, sensibilidad al ruido y a la luz, sequedad bucal y ataxia durante 30 minutos.

Para investigar la influencia de una única dosis de THC sobre el desempeño neuropsíquico se utilizaron una variedad de pruebas:¹⁹ la versión alemana del Auditory Verbal Learning Test,²⁰ Digit Span (subescala de la Hamburg-Wechsler-Intelligence-Scale),^21,22Multiple Choice Vocabulary Test,²³ la Prueba de Retención Visual de Benton,²⁴ la prueba de Detección de Señales,²⁵ el Tiempo de Reacción de Viena, Atención Sostenida (basada en la Prueba de Pauli²⁶), Atención Dividida,²⁷ la Escala de Depresión de Hamilton^28,29 y el Symtom Checklist 90-R (SCL-90-R).^30,31 No se observaron diferencias significativas en las memorias verbal y visual, tiempo de reacción, inteligencia, atención sostenida, atención dividida, vigilancia y estado de ánimo luego del tratamiento con THC, en comparación con el placebo. Los datos relevados mediante la SCL-90-R mostraron indicios de un deterioro del COC y un incremento de la ansiedad fóbica.¹⁹

Hasta la fecha existe solamente un estudio aleatorizado, a doble ciego, controlado con placebo, que haya estudiado el efecto del THC en el ST.⁹ En este estudio, 24 adultos con ST fueron tratados con 5 a 10 mg de THC durante un período de 6 meses. Los puntajes utilizados por el examinador, como la Escala de Impresión Clínica Global¹⁴ (GCIS), STSS, YGTSS y una escala basada en videos³² indicaron la existencia de diferencias significativas (p < 0.05) o una tendencia (p < 0.1) entre los pacientes que recibieron THC y el grupo placebo en diferentes visitas durante el período de tratamiento. Mediante la utilización de las autoescalas (aplicadas por el propio paciente) se constató una diferencia significativa entre ambos grupos en 10 días de tratamiento diferentes (p < 0.05); 13 días después se detectó una tendencia significativa (p < 0.1).

El análisis de la varianza (ANOVA) indicó también una diferencia significativa (p = 0.037). Siete pacientes abandonaron el estudio o debieron ser excluidos, aunque solamente uno debido a efectos colaterales. No se observaron efectos adversos graves. Cinco pacientes del grupo THC comunicaron efectos colaterales leves como cansancio, sequedad bucal, mareos y síndrome confusional. Tres pacientes del grupo placebo mostraron cansancio, mareos, ansiedad y depresión. Un paciente medicado con THC interrumpió el tratamiento en el día 4 (dosis de 5 mg) debido a que presentó ansiedad y excitación.

Nuevamente, se utilizaron distintas pruebas para analizar la influencia del THC sobre el desempeño neuropsicológico:²³ la versión alemana del Auditory Verbal Learning Test, la Prueba de Retención Visual de Benton, Atención Dividida y el Multiple Choice Vocabulary Test. No se observaron efectos deletéreos sobre el desempeño neuropsicológico, durante el tratamiento o luego de éste, mediante la curva de aprendizaje, interferencia, memoria o reconocimiento de listas de palabras, el período de memoria visual inmediata y la atención dividida. La cuantificación del período de memoria verbal inmediata sugirió, asimismo, una mejoría durante el tratamiento y luego de éste.³³ El COC, la ansiedad, la depresión y el “estado emocional actual” no se modificaron [datos no publicados].

La experiencia clínica aportó algunos indicios de que el tratamiento con THC podría ser más efectivo en mujeres que en varones con ST.^7,10 Debido a que esta patología es más frecuente en el sexo masculino (proporción 4:1), la mayor parte de los estudios incluyeron más varones que mujeres, de manera tal que la casi totalidad de los datos disponibles se basan en los resultados obtenidos en los primeros. Durante los últimos años, hemos tratado con THC a algunas mujeres aquejadas de ST que no habían respondido al tratamiento neuroléptico o presentaron efectos adversos significativos y sí lo hicieron al THC [datos no publicados]. Se necesitan estudios controlados para investigar si, efectivamente, el sexo influye en el efecto terapéutico del THC en el ST.

Efectos adversos, tolerancia y dependencia del THC

Los datos disponibles de los pacientes con ST sugieren que el THC es bien tolerado en la mayoría de los pacientes. Sin embargo, se ha remarcado que las dosis utilizadas en los estudios mencionados anteriormente fueron relativamente bajas. Existen indicios de que el THC sería menos tolerado por los pacientes de edad avanzada debido a la disminución de la tasa del metabolismo del fármaco.⁹

Generalmente, la toxicidad aguda del THC es baja y no se comunicaron casos de muerte relacionados con el THC (o con cannabis). Los efectos agudos del THC dependen de la dosis y principalmente afectan la psiquis, la cognición, el desempeño psicomotor y la circulación. El efecto colateral más frecuente es la fatiga. Menos usuales son: euforia y disforia, ansiedad, pánico, alteración de la percepción del tiempo, pensamiento fragmentado, alteraciones de la memoria, atención y tiempo de reacción, mareos, marcha inestable, ataxia, disartria, deterioro o mejoría de la coordinación motora, irritabilidad y falta de impulsividad. Más raramente, se observó despersonalización, alucinaciones y agravamiento de los cuadros psicóticos. Otros efectos colaterales posibles del THC son sequedad bucal, inyección (enrojecimiento) conjuntival, disminución del lagrimeo, taquicardia, incremento de la actividad cardíaca, vasodilatación, hipotensión ortostática, hipertensión (en decúbito), cefalea, vómitos, disminución de la peristalsis, retraso del vaciamiento gástrico, dolores musculares, debilidad, pesadillas y diarrea (para revisión³⁴).

Los grandes consumidores de cannabis están expuestos a un riesgo mayor –a largo plazo– de reacciones adversas que alteren la psiquis y la cognición. Los riesgos más importantes están dados por la posibilidad de presentar alteraciones leves de la memoria, la atención y la función ejecutiva, así como el incremento de la sintomatología psiquiátrica, incluida la depresión, ansiedad y pérdida de motivación. El grado de recuperación de la función cognitiva no está claro. Sin embargo, los riesgos a largo plazo no son importantes para la mayor parte de los consumidores de marihuana y para la mayoría de los pacientes que utilizan dosis bajas de THC por razones médicas y sus efectos son relativamente leves.^35-37

Los cannabinoides están contraindicados en los pacientes con enfermedades psicóticas y cardíacas importantes. Además, el THC no debe utilizarse durante el embarazo y la lactancia. En los niños, estos fármacos deben restringirse a casos muy específicos ya que existen pruebas de que la utilización frecuente de cannabis en los jóvenes se asocia con un aumento de las tasas de síntomas psicóticos, depresión y ansiedad.^38,39 El THC debe usarse con precaución en los pacientes con antecedentes de abuso de sustancias, tratamiento concomitante con sedantes, hipnóticos y otras drogas psicoactivas. Los individuos que reciben tratamiento con este fármaco deben ser advertidos para que no operen maquinarias hasta que se establezca que son capaces de tolerar la droga.

Se demostró la existencia de tolerancia al THC para la mayoría de los efectos conductuales y fisiológicos. Generalmente, los síntomas de abstinencia son leves e incluyen la disminución del apetito, intranquilidad, hiperactividad, irritabilidad, insomnio, inquietud, sofocos, sudoración, rinorrea, deposiciones líquidas, hipo y anorexia. No se conocen síntomas físicos de abstinencia definidos.⁴⁰

Un número importante de consumidores de grandes cantidades de cannabis cumplen con los criterios de dependencia a esta sustancia.⁴¹ Sin embargo, existen indicios de que el riesgo de este cuadro disminuye cuando los cannabinoides son utilizados para el tratamiento de los síntomas de enfermedades crónicas como las neurológicas.^41,42 Existe consenso general de que el riesgo de la dependencia física y psíquica es bajo en comparación con el de los opiáceos, benzodiazepinas, alcohol e incluso el tabaco.^43,44

Distintos cannabinoides

Si bien en la actualidad está claro que los agentes que interactúan con el sistema de receptores cannabinoides centrales poseen un potencial terapéutico importante, se desconoce por completo cuál de estos agentes exhibe el mejor perfil de efectos adversos. Existe un número limitado de estudios que hayan comparado el efecto clínico del THC con el extracto de la planta Cannabis sativa. Hay algunas pruebas de que otros agonistas CB1 pueden ser más efectivos y mejor tolerados que el THC, ya que los límites entre sus efectos clínicos y las reacciones psíquicas no deseadas son estrechos. Se puede inducir la liberación de los endocannabinoides a través de la inhibición de su degradación, la que se obtiene, a su vez, con la inhibición de los mecanismos de recaptación o de las enzimas que promueven su catabolismo.⁴⁵

Sistema del receptor cannabinoide central CB1 y función motora

Se identificaron dos subtipos de receptores cannabinoides: el ARNm del CB1 se detectó en el sistema nervioso central y algunos tejidos periféricos (gastrointestinal y reproductivo) y el del CB2 principalmente en las células inmunes.⁴⁶ Se demostró una densidad elevada de receptores CB1 centrales en la substantia nigra, globo pálido, putamen, hipocampo y cerebelo.^47,48 Dentro de los ganglios de la bases, los receptores CB1 predominan en el globo pálido y la pars reticulata de la substantia nigra, las vías de salida indirectas y directas.⁴⁸ Este tipo de receptores tiene una distribución principalmente presináptica. Desde 1992 se identificaron cinco ligandos (ácidos grasos) endógenos (endocannabinoides): anandamida, 2-AG, palmitoiletanolamina, noladinéter y virodamina. Existen pruebas concretas de que los cannabinoides actúan como reguladores de la neurotransmisión sináptica. Muchos estudios sugirieron que los endocannabinoides afectan la actividad de los neurotransmisores excitatorios, como el glutamato, e inhibitorios como el GABA o la glicina y una variedad de monoaminas, entre las que se encuentran la dopamina, serotonina, noradrenalina, acetilcolina y neuropéptidos.⁴⁹

La importancia del sistema cannabinoide en relación con la función motora está indicada por muchos estudios que mostraron: 1) la función conocida de estructuras cerebrales con elevada densidad de receptores CB1; 2) la coexpresión de receptores cannabinoides y dopaminérgicos en los tejidos neuronales; 3) los hallazgos experimentales de la interacción funcional entre estos sistemas de receptores;^50,51 4) los estudios en animales que demostraron que los agentes cannabinomiméticos que disminuyen la actividad espontánea⁵² provocan catalepsia,⁵² potencian la hipocinesia inducida por la reserpina,⁵³ atenúan los comportamientos espontáneos e inducen los estereotípicos,⁵⁴ reducen la hiperactividad inducida por anfetaminas⁵⁵ y poseen efectos antidistónicos en hamsters distónicos mutantes;⁵⁶ 5) los efectos supresores que los agonistas cannabinoides promueven sobre los movimientos involuntarios, como la discinesia inducida por la levodopa en la enfermedad de Parkinson.⁵⁷

Los estudios clínicos que demostraron la eficacia de los cannabinoides en el tratamiento de los tics sugirieron que el sistema cannabinoide podría participar en la fisiopatología del ST. Los estudios de genética molecular sustentaron esta hipótesis a través del reconocimiento de una variación del gen CNR1 de algunos pacientes con ST.⁵⁸ No obstante, no hay pruebas de que el ST sea causado por mutaciones en el gen del receptor cannabinoide central (CNR1).⁵⁹

La eficacia del THC en el tratamiento de los tics podría explicarse por diferentes mecanismos. Existen indicios significativos de una interacción funcional compleja entre el sistema de receptores cannabinoides y dopaminérgicos. Si se considera el papel del sistema dopaminérgico en la patogenia del ST, se podría especular que el THC inhibe la actividad dopaminérgica en los centros del control motor y, por lo tanto, disminuye los tics en esta enfermedad. Por otra parte, se sugirió que muchos otros neurotransmisores que participan de los circuitos fronto-subcorticales están relacionados con la fisiopatología del ST, incluidos los sistemas gabaérgico, glutamatérgico, colinérgico, serotonérgico, noradrenérgico, opioide y de segundos mensajeros.⁶⁰ Existen datos experimentales que muestran que la mayoría de estos neurotransmisores son afectados por los cannabinoides. Por lo tanto, la eficacia del THC en el ST también podría sustentarse por la interacción de este fármaco y alguno de estos sistemas de neurotransmisores. Los cannabinoides reducirían los tics a través de la inhibición de la síntesis anormal de glutamato.⁶¹ Además, podría especularse que los cannabinoides promueven la función del GABA en el globo pálido lateral y, por lo tanto, aumentan los efectos motores inhibitorios que resultan en la disminución de los tics.⁶²

Estudios de neuroimágenes con [¹²³I]AM281 SPECT y [¹²⁴I]AM281 PET para analizar la unión al receptor CB1

Mediante estudios de tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT) se pudo demostrar por primera vez in vivo (en seres humanos), la unión específica del [¹²³I]AM281, un análogo del antagonista del receptor cannabinoide CB1 SR141716A (rimonabant), a los receptores CB1 centrales.¹⁰ En ese estudio, la unión a este receptor fue determinada en 6 pacientes con ST. En el núcleo lentiforme se observó un incremento máximo de la actividad. Los resultados preliminares sugieren que la disponibilidad del receptor CB1 disminuye cuando los tics mejoran durante el tratamiento con THC.

Además, existe un estudio de casos que analizó el sistema de receptores cannabinoides centrales en un paciente con esquizofrenia a través de la utilización de ¹²⁴I y tomografía por emisión de positrones (PET).¹¹ La unión máxima del radioligando se observó en el estriado y en el globo pálido y uniones intermedias en la corteza frontal, cerebelo y corteza temporal. Los parámetros cuantitativos parecen sobrepasar los obtenidos, en promedio, con el ligando [¹²³I]AM281 y SPECT.

Estos resultados constituyen una base firme para los estudios futuros que analicen el papel del sistema de receptores CB1 en diferentes enfermedades neurológicas y psiquiátricas. Sin embargo, debido al contraste limitado de las imágenes y la relativamente elevada exposición a la radiación, se hace necesaria la obtención de un trazador adecuado.

Sinopsis

Los informes de casos disponibles y los estudios controlados demostraron el efecto terapéutico beneficioso de Cannabis sativa L. y THC en el tratamiento de los tics del ST. Hasta el momento, no está claro si los problemas conductuales asociados, como el COC, la autoagresión, la disminución de la atención y el control de impulsos, pueden mejorar tan significativamente como lo informado por pacientes individuales. Para evitar la aparición de efectos adversos graves, la dosis de inicio debe ser baja (1-2 mg/día) y aumentarse gradualmente (1-2 mg) cada 3 a 5 días. El THC debe administrarse dos veces por día. Aún se desconoce la dosis óptima o máxima para el tratamiento del ST. Sin embargo, en nuestra experiencia, los efectos clínicos deberán aparecer cuando se utilicen dosis de inicio diarias de 2.5-5 mg en este grupo de pacientes. De no presentarse efecto alguno (clínicos o adversos), la dosis puede incrementarse a 15-20 mg diarios. Los efectos colaterales más frecuentes son cansancio, mareos y sequedad bucal. Todavía no se sabe si la planta de cannabis, otros agonistas del receptor CB1, naturales o sintéticos, o agentes que interfieran con la inactivación de los endocannabinoides puedan tener mejor perfil de efectos adversos en el ST. Sin embargo, lo que sí está claro es que los agentes que aumentan la acción de los endocannabinoides poseen un potencial terapéutico en los trastornos del movimiento hiperquinéticos.

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