RESUMEN Y ACTUALIZACION DEL ARTICULO <I>“VACUNAS CONTRA ESTUPEFACIENTES: ¿UNA OPCION TERAPEUTICA VIABLE”</I>

Artículo completo
Las investigaciones y los comentarios acerca del abordaje con anticuerpos para el tratamiento de la adicción a las drogas han crecido en forma exponencial desde la publicación del primer informe,¹ en 1974 (figura 1). Diversos estupefacientes han sido el objetivo para la inmunoterapia, como la cocaína, la nicotina, la fenciclidna, la metanfetamina y la heroína. Estas vacunas inducen anticuerpos específicos contra las drogas en la circulación que se fijan al estupefaciente e impiden su ingreso al sistema nervioso central. Estas drogas son moléculas pequeñas y cuando están solas no son inmunogénicas. Sin embargo, si la droga o su derivado se conjugan con una proteína transportadora inmunogénica, el hapteno induce la producción de anticuerpos dirigidos contra ellas. Se han desarrollado anticuerpos monoclonales para su administración pasiva. Este procedimiento evita la variabilidad observada en la respuesta de anticuerpos hallada, de manera característica, con los procesos de inmunización activa, pero estos anticuerpos tienden a presentar una vida media corta. Luego de estas consideraciones, este artículo aporta un resumen de los trabajos mencionados en el artículo de la revista Drugs del 2003, y una actualización sobre los nuevos datos, ideas y abordajes surgidos con posterioridad a dicha publicación.

Figura 1. Gráfico del número de publicaciones por año que describen investigaciones o que aportan comentarios acerca del enfoque con anticuerpos para el tratamiento de la adicción a las drogas. El primer informe es de 1974 y, desde entonces, el número de publicaciones se ha incrementó de manera exponencial. El número informado para 2005 refleja los trabajos realizadas hasta el mes de julio.

Síntesis
Cocaína
Antes de 2003 aparecieron dos enfoques inmunológicos principales para el tratamiento de la adicción a la cocaína. Los anticuerpos catalíticos contra la cocaína son anticuerpos monoclonales que se fijan a esta sustancia y que posteriormente hidrolizan el alcaloide para formar ácido benzoico y metil-éster de ecognina, los cuales son productos inactivos.² Landry y col. pudieron generar el anticuerpo monoclonal catalítico más potente contra la cocaína, conocido como 15A10.³ La administración pasiva de 15A10 a ratas provocó la disminución de la mortalidad provocada por la cocaína y anuló la capacidad de autoadministración de esta droga.⁴ A las 72 horas de su empleo, 15A10 no resultó efectivo para la cocaína, lo que sugiere que estos anticuerpos podrían tener un vida media muy corta para que puedan ser utilizados en el ámbito clínico como único tratamiento en casos de adicción a esta droga ilícita.
Diversos grupos investigaron la posibilidad de la inmunización activa con conjugados proteicos con cocaína como medio para la terapéutica de la adicción. Bagarsa y col.,⁵ Janda y col.^6-8 y Ettinger y col.^9-10 emplearon conjugados de cocaína con KLH (hemocianina extraída de la lapa californiana) pero el éxito obtenido fue limitado. Los anticuerpos anticocaína generados por estas vacunas (< 0.02 ng/ml) tuvieron una concentración suficiente para atenuar los efectos de una dosis baja y única de cocaína, pero su concentración no resultó suficiente para atenuar dosis más altas y reiteradas en modelos animales realizados en ratas. Es probable que el fracaso para lograr una vacuna altamente inmunogénica fuese resultado del peculiar conjugado entre el hapteno y la proteína transportadora que se empleó.
Con la utilización de un derivado sintético de norcocaína conjugado con la proteína transportadora inmunogénica CTB (rec cholera toxin B) o con BSA (albúmina sérica bovina), Kantak, Fox y col.^11-13 demostraron una intensa respuesta de anticuerpos anticocaína capaz de reducir el consumo de la cocaína autoadministrada en una gran variedad de dosis en las ratas. Aun los incrementos de 10 veces en la dosis normal de cocaína no superaron los efectos protectores de este anticuerpo para debilitar el fenómeno de refuerzo asociado con la cocaína. Es importante señalar que este efecto se observó solamente en las ratas cuya concentración de anticuerpos circulantes fue mayor de 0.05 mg/ml. Según estos prometedores hallazgos preclínicos, la vacuna –ahora llamada TA-CD– (Xenova Group plc) se evaluó en un estudio de fase I de seguridad e inmunogenicidad en personas adictas a la cocaína, cuyos resultados fueron informados por Kosten y col. en 2002.¹⁴ Aunque dichos resultados demostraron que TA-CD fue relativamente segura y que podría inducir una respuesta de anticuerpos anticocaína, la diálisis en el equilibrio determinó que el nivel de anticuerpos circulantes fuese casi 20 veces menor que el nivel deseado establecido en estudios en ratas para antagonizar los efectos de la cocaína cuando se la emplea en una amplia variedad de dosis. En consecuencia, se arribó a la conclusión de que son necesarios estudios adicionales y futuros con TA-CD para reconsiderar el esquema de vacunación y la dosis a emplear para producir niveles adecuados de anticuerpos anticocaína para poder generar protección frente a una amplia gama de dosis de esta droga.
Nicotina
Al menos dos vacunas contra la nicotina completaron la fase de estudios preclínicos y progresaron hacia la etapa de estudios clínicos. Pentel y col. describieron la primera vacuna contra esta sustancia en 1997, en la cual un derivado de la nicotina se conjugó con KLH.¹⁵ La inmunización redujo la incidencia de convulsiones inducidas por dosis altas de nicotina (2 mg/kg).¹⁶ La vacuna contra la nicotina resultó aun más efectiva para la prevención de las convulsiones si las ratas habían sido expuestas previamente a una dosis de nicotina de 1 mg/kg/día durante 6 días antes de la administración de una dosis alta de este compuesto. Se programó que Nabi comenzase pruebas clínicas de fase I con esta vacuna a comienzos de 2002 bajo el nombre comercial de NicVAX.¹⁷ En 1998 Xenova demostró en estudios preclínicos que su vacuna TA-NIC produjo títulos elevados de anticuerpos específicos dirigidos contra la nicotina en ratones y que alteró la distribución farmacocinética de una dosis de prueba o de estimulación con nicotina.¹⁸ Se programó que las pruebas clínicas de fase I con TA-NIC comenzasen en septiembre de 2001.¹⁹
Fenciclidina
Owens y col. elaboraron fragmentos de anticuerpos monoclonales para contrarrestar la toxicidad y la sobredosis de la fenciclidina (PCP). En ratas, se observó que estos fragmentos revirtieron las acciones sobre el comportamiento provocadas por este agente²⁰ y pudieron removerla rápidamente del cerebro.²¹ Hasta 2003, las pruebas clínicas todavía no habían comenzado.
Metanfetamina
Owens y col. también describieron un conjugado de metanfetamina-KLH capaz de inducir una respuesta inmunológica; sin embargo, los títulos de anticuerpos fueron bajos y no se pudo lograr el antagonismo de las acciones estimulantes sobre el sistema locomotor de una dosis elevada de este compuesto (3 mg/kg).
Heroína
La primera vacuna contra un estupefaciente fue descrita por Schuster y col. en 1974 y fue dirigida contra la heroína.¹ Luego de la inmunización de un solo mono Rhesus entrenado para que se autoadministre heroína y cocaína, se anuló de manera selectiva la autoadministración de la primera de estas sustancias. Se necesitó de un incremento aproximado de 16 veces de la dosis de heroína para que el mono reiniciase el consumo de esta droga. Las investigaciones con vacunas contra la heroína fueron desplazadas por la introducción de la metadona y de la naltrexona para el tratamiento de las personas con dependencia a los opiáceos. Hace poco tiempo se recobró el interés por las vacunas contra la heroína.
Actualización
Una cuestión subyacente en las investigaciones de las vacunas contra los estupefacientes publicadas antes de 2003 es que se necesita prestar atención a la estructura del hapteno con los que se conjugan, a las características de las proteínas transportadoras para la conjugación con el hapteno y al régimen de dosificación para la producción de anticuerpos. Con respecto a la vacuna contra la cocaína TA-CD, un reciente estudio clínico de fase II²³ indicó que un régimen de dosificación de 82 μg administrados al inicio y a la segunda, cuarta y octava semanas produjo niveles de anticuerpos dirigidos contra la cocaína que alcanzaron los niveles producidos en modelos experimentales con roedores, en los cuales la cocaína fue autoadministrada. Sin embargo, las concentraciones séricas de los anticuerpos fueron variables. En un comunicado de prensa fechado el 4 de noviembre de 2004, Xenova informó que el 58% de los adultos cocainómanos lograron y mantuvieron abstinencia durante un período posterior a la inmunización de 12 semanas y que el 42% no habían vuelto a consumirla luego de 6 meses. Se encuentran en marcha estudios sobre pruebas de provocación con cocaína en personas adictas a esta sustancia e inmunizadas con este régimen, pero hasta el momento no se publicaron resultados.
Los resultados de los ensayos con vacunas contra la nicotina están comenzando a aparecer. En un comunicado de prensa fechado el 28 de septiembre de 2004, Nabi informó que el 33% de los fumadores que recibieron su vacuna NicVAX en un ensayo clínico de fase II cesaron el hábito tabáquico de manera exitosa durante al menos 30 días consecutivos, mientras que solamente el 9% de los fumadores en el grupo placebo dejaron de fumar por 30 días. Xenova completó una prueba de fase I e informó en un comunicado, el 17 de julio de 2004, que el 43% de los participantes voluntarios que recibieron TA-NIC abandonaron el tabaquismo por decisión propia o informaron una reducción en el placer causado por el hábito de fumar en comparación con el 9% de los participantes fumadores que recibieron placebo. La eficacia de ambas vacunas (TA-NIC y NicVAX) parece ser idéntica. Además, otros grupos están elaborando vacunas contra la nicotina.²⁴
A pesar de estos hallazgos alentadores, una preocupación continua acerca del empleo de un abordaje con vacunas para el tratamiento de la adicción a la nicotina y otros estupefacientes es cómo proteger a los individuos que presentan bajos niveles de anticuerpos séricos antidroga luego de la inmunización del incremento en el consumo de las drogas para superar o vencer la presencia de estos títulos bajos de anticuerpos. Por este motivo, diversos grupos están ideando anticuerpos monoclonales humanizados que pueden ser administrados en forma pasiva a aquellas personas con títulos bajos de anticuerpos para potenciar la respuesta inmune frente al estupefaciente. Esto ha sido descrito recientemente para la cocaína,²⁵ la nicotina²⁶ y la metanfenamina.²⁷
Otro nuevo abordaje que tiene aval preclínico comprende la administración por vía intranasal de un bacteriófago filamentoso creado mediante ingeniería genética que presenta en su superficie anticuerpos que “secuestran” la cocaína y que son capaces de penetrar en el sistema nervioso central.²⁸ Estos partículas de fagos se fijan a la cocaína en el cerebro, en lugar de hacerlo en la circulación sanguínea, y se detectó que bloquean el efecto estimulador del sistema locomotor de una única dosis elevada de cocaína en un modelo realizado en roedores. Será interesante ver si este tipo de tecnología puede aplicarse a otros estupefacientes y si resultará eficaz en personas adictas.
El último de los avances en relación con vacunas para los estupefacientes es una nueva vacuna contra la heroína.^29-30 Creada por Anton, Leff y col. en el Instituto Nacional de Psiquiatría de la Ciudad de México, la vacuna provocó que las ratas inmunizadas no se autoadministrasen heroína. La nueva proteína transportadora empleada en estos estudios resulta apropiada para su uso en seres humanos y es capaz de inducir una respuesta inmunológica que es al menos 10 veces superior a la de la vacuna contra los estupefacientes más inmunogénica existente hasta el momento. Esto plantea la posibilidad de elaboración de vacunas contra estas drogas que aportarán altos niveles de protección en la mayoría de las personas adictas inmunizadas.
Conclusiones
Varias personas manifestaron preocupaciones acerca de la vacunación generalizada contra los estupefacientes,^31-32a la vez que el gobierno británico tiene en consideración un programa para la vacunación de niños contra la adicción a la nicotina, cocaína y otras drogas.³³ En los Estados Unidos, el National Research Council y el Institute of Medicine convinieron identificar y definir las cuestiones conductuales, éticas, legales y sociales para determinar quiénes deberían recibir la vacuna, y bajo qué circunstancias, para prevenir o tratar la adicción a las drogas.³⁴ Claramente, a medida que la ciencia y la tecnología hacen que la inmunoterapia aplicada para el abuso de drogas sea un opción terapéutica viable, los dilemas éticos requieren solución, por lo cual se necesita que se establezcan normas éticas antes de que tales tratamientos pasen a formar parte de la práctica médica corriente. La perspectiva científica avala el punto de vista de que las vacunas dirigidas contra drogas específicas y los tratamientos con anticuerpos podrían ser exitosas solamente en aquellas personas que presentan una alta predisposición para el abandono del consumo de drogas ilegales en su conjunto. En consecuencia, la inmunización podría beneficiar sólo a aquellas personas que expresan su consentimiento de forma voluntaria.
La autora manifiesta: “No existen conflictos de interés asociados con las ideas expresadas en este informe. La autora recibió subvenciones para investigación (1994-1999) de ImmunoLogic Pharmaceutical Corporation y del National Institute on Drug Abuse para realizar una evaluación preclínica sobre la vacuna contra la cocaína TA-CD (llamada previamente IPC 10-10). Durante la preparación de este trabajo, la autora recibió fondos de investigación provenientes del National Institute on Drug Abuse y del National Science Foundation para investigación no relacionada con el tópico discutido en este artículo”.

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