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Introducción
El asma es un trastorno inflamatorio crónico caracterizado por la hiperreactividad de la vía aérea a diferentes estímulos y se manifiesta a través de episodios de tos, sibilancias, rigidez torácica y dificultad para respirar. Es un problema de salud serio y afecta a más de 100 millones de personas a lo largo del mundo 1. La terapia con inhaladores es la vía lógica para el tratamiento debido a que presenta mayores ventajas que la vía oral e intravenosa.2 La administración mediante aerosol permite transportar la droga hacia el órgano blanco y se obtiene un rápido comienzo de acción con dosis pequeñas y mínimos efectos sistémicos colaterales.3En la antigüedad, el humo que se obtenía quemando hojas de efedra, de datura e incluso de tabaco se utilizaba como remedio contra el asma. Pero con la disponibilidad de la adrenalina, desde fines de la década de 1920, la inhalación de vapores medicinales se convirtió en un tratamiento establecido.4
Un aerosol está compuesto por un grupo de partículas con baja velocidad de precipitación que permanecen suspendidas en el aire por largo tiempo. Para generar un aerosol se requiere energía para romper las fuerzas de cohesión entre las partículas y su posterior condensación o evaporación para obtener partículas del tamaño deseado.5 Las partículas aerosolizadas avanzan hacia la superficie del tracto respiratorio por distintos mecanismos físicos6,7 como impactación inercial, precipitación por gravedad, difusión browniana, intercepción y fuerzas electrostáticas.
El depósito del aerosol en el tracto respiratorio depende de la anatomía de éste (por ejemplo: el diámetro de la vía aérea, los ángulos de sus ramas y la distancia promedio hasta la pared alveolar)8 y la selección de la vía de ingreso (respiración bucal o nasal). El factor más importante es el tamaño de las partículas debido a que los aerosoles terapéuticos contienen gotitas de diferentes tamaños. El diámetro aerodinámico mediano de masa (MMAD) (por ej.: la mitad de la masa del aerosol contenida en las partículas grandes y la otra mitad en las partículas pequeñas) se utiliza para describir estos aerosoles. Las partículas de 1 a 5 μm se depositan principalmente en las vías aéreas pequeñas de conducción y en los alvéolos (intervalo respirable) y de esta forma se produce el efecto clínico, mientras que las partículas de 5 a 10 μm tienen un pico de depósito en las vías aéreas superiores de conducción9,10 y, a medida que se incrementa el tamaño de las partículas, aumenta el depósito en la orofaringe.11 La higroscopicidad y la evaporación también afectan el depósito.12 Los aerosoles volátiles pueden disminuir su volumen debido a la evaporación, mientras que los higroscópicos pueden aumentarlo en forma drástica.13 Otro factor es la velocidad de la inhalación, si ésta es rápida aumenta la probabilidad de que la droga se deposite por impactación en la orofaringe y en las vías aéreas de conducción de mayor calibre; en cambio, si es lenta y sostenida, el número de partículas que alcanzan las regiones periféricas del pulmón es mayor.14,15 La retención del aire al final de la inhalación facilita que dichas partículas ingresen en la periferia pulmonar y se depositen en la vía aérea por efecto de la gravedad.16 Por razones obvias, las enfermedades respiratorias pueden influir sobre la distribución de las partículas inhaladas.17,18 Sin embargo, la obstrucción de la vía aérea no parece ser un obstáculo para el tratamiento con aerosoles, siempre y cuando ésta no se halle obstruida por mucosidad.
Los sistemas de administración de aerosoles son de dos tipos:
Sistemas de administración activa: generan y dirigen el aerosol hacia el paciente (nebulizadores e inhaladores de dosis medida [IDM] con espaciador o sin espaciador).
Sistemas de administración pasiva: el paciente primero produce el aerosol y luego lo inhala (inhaladores de polvo [IP]).
Nebulizadores
Los nebulizadores tienen un compresor que bombea el aire a alta presión, un tubo conectado al compresor, una cámara nebulizadora donde se coloca la medicación y una cámara facial o pieza bucal para inhalar la droga. Existen dos tipos de nebulizadores: los nebulizadores “a chorro” y los ultrasónicos.4
En los nebulizadores a chorro, una corriente de aire comprimido u oxígeno es forzada a través de un tubo estrecho que cuyo extremo está apenas en contacto con la superficie del fluido para nebulizar. El líquido se eleva por el efecto Venturi y se fragmenta en gotitas por la alta velocidad del chorro de aire.19 Durante la nebulización sólo un 10% de la droga alcanza los pulmones, un 80% queda atrapado en el reservorio, el tubo y la máscara; el resto es exhalado. Las ventajas de este tipo de nebulizador son que el rendimiento del aerosol es alto, el tamaño de las partículas es pequeño (por lo que la medicación alcanza la pequeña vía aérea más eficazmente), el paciente puede inhalar con respiración corriente y se puede administrar una mezcla de drogas.4 Las desventajas son: que es grande, requiere una fuente de energía, tiene un costo inicial elevado, es ruidoso y se enfría durante la operación.5
En el nebulizador ultrasónico, un cristal piezoeléctrico genera vibraciones que transforman las oscilaciones eléctricas de alta frecuencia en oscilaciones mecánicas que a su vez se acoplan con el líquido a nebulizar.20 La turbulencia de alta frecuencia crea un spray a partir del cual las gotitas del aerosol pueden ser impulsadas fuera del aparato a través de la corriente de aire. Las ventajas de este tipo de nebulizador son que los pacientes pueden inhalar durante la respiración corriente, se pueden administrar varias drogas en forma conjunta y se entibia durante la operación,4 pero es más caro, requiere una fuente de energía, la administración de la droga consume más tiempo y el tamaño de las partículas es mayor.
Los nebulizadores pueden utilizarse en distintos pacientes, por ejemplo en los individuos con asma grave y con asma crónica que no pueden ser estabilizados con otros dispositivos de inhalación. También juegan un papel importante en pacientes ancianos y pequeños que no pueden manejar otros inhaladores. Pero ocupan mucho espacio, las dosis altas pueden provocar toxicidad y el tratamiento consume más tiempo, por se usan mayormente en la práctica hospitalaria.
Los nebulizadores convencionales desperdician el aerosol y contaminan el ambiente.21 Para disminuir los efectos no deseados de los nebulizadores portátiles convencionales los nebulizadores con “salida abierta” son una opción y permiten que el aire ingrese durante la fase inspiratoria, favorecen que la cantidad de aerosol sea mayor y reducen el tamaño de las partículas. Esto conduce a la disminución en la duración de la nebulización.22,23
En un estudio, Fergusson y col.24 encontraron que el tratamiento con salbutamol nebulizado en pacientes con asma grave se asoció con un aumento del 56.5% en el porcentaje medio del flujo máximo, mientras que Cook y col.25 encontraron que la saturación media de oxígeno presentó un incremento del 2.6% luego de la terapia con salbutamol nebulizado. En nuestro estudio26 encontramos que mediante la nebulización con salbutamol en niños la mejoría máxima (93.89%) del flujo espiratorio máximo (FEM) fue mayor que con IDM e IP debido a que este sistema no requiere la sincronización en la respiración ni depende del flujo inspiratorio. En otro estudio, la nebulización con dexametasona en el tratamiento de urgencia de niños asmáticos se asoció con una mejoría más rápida de los síntomas, con una administración de la droga más confiable y con menos recaídas que las observadas con la prednisolona por vía oral.27
Otras drogas que se pueden administrar con nebulizador son terbutalina, fenoterol, bromuro de ipratropio, budesonida y cromoglicato de sodio.
Inhaladores de dosis medida
La introducción de los IDM en 1950 fue el avance más significativo en el sistema de liberación de drogas en aerosol.28 Las distintas partes de un IDM comprenden un frasco que contiene la droga (disuelta o en suspensión) junto con el propelente y el surfactante, una pieza bucal para poder administrar la medicación y un disparador para liberar la droga.4,5 Los contenedores de aerosoles presurizados se venden con válvulas medidoras que al ser activadas liberan un volumen determinado (25-100 ml) de su contenido. El IDM es el sistema más utilizado en el presente.29-31
En general, el propelente es un compuesto clorofluorocarbonado (CFC), biológicamente inactivo y en estado líquido cuando es presurizado, que al ser liberado en la atmósfera se evapora rápidamente y hace que las partículas micronizadas de la droga que se encuentran suspendidas o disueltas en él sean despedidas a alta velocidad en forma de aerosol. El surfactante es el responsable del sabor característico, y el propelente, de la frescura. En condiciones ideales, la cantidad de droga que un aerosol presurizado libera en el pulmón es el 10% de la dosis medida.32 El resto de la droga se deposita en la orofaringe y es ingerida y absorbida en el tracto gastrointestinal.
En un estudio se comparó la eficacia del salbutamol liberado por IP, IDM presurizados y nebulizadores en 9 pacientes con asma bronquial y se encontró que el volumen espiratorio forzado mejoró en forma significativa con los IDM presurizados.33
El problema es que muchos pacientes son incapaces de manejar el aerosol presurizado en forma eficiente debido a la falta de coordinación entre la activación y la inspiración. Por lo tanto, el interés se centra en diversos dispositivos de extensión (espaciadores) que “almacenan” el aerosol durante unos pocos segundos antes de la inhalación.34,35 Los espaciadores permiten que las gotitas que se mueven rápidamente se enlentezcan y que las más grandes se evaporen y reduzcan su tamaño para facilitar la inhalación del aerosol. Este proceso intenta minimizar los efectos de la mala sincronización, reducir el depósito en la orofaringe y aumentar la dosis que ingresa en el pulmón.36 Otra desventaja de los IDM al utilizar el espaciador es la sensación de frío que producen los CFC en la pared faríngea (el efecto freón, por ejemplo, impide respirar cuando el propelente es liberado en la boca).
Los espaciadores vienen en distintos tamaños (con un largo que varía entre 10 y 25 cm y volúmenes desde 120 ml hasta mayores de 1 000 ml) y formas (cilíndricos, cónicos o con forma de pera). La electricidad estática se acumula en muchos espaciadores de plástico o policarbonato y atrae las partículas de la droga, que se cargan al ser generadas por el IDM. Un método simple para reducir la carga en el espaciador es lavarlo y secarlo con aire. Para mejorar la administración de la droga con el IDM hay nuevos tipos de espaciadores con cámaras metálicas que almacenan temporalmente el aerosol37 y espaciadores no electrostáticos38 o cámaras de almacenamiento con una máscara facial adosada, para niños, y otros dispositivos como el “autohaler”, accionado por la respiración.
Selroos39 llevó a cabo un estudio para evaluar el efecto del dipropionato de beclometasona administrado con IDM con espaciador o sin espaciador y sugirió que los efectos adversos podrían minimizarse mediante la utilización de dispositivos espaciadores. Nuestra experiencia40 también demuestra que el FEM mejora en forma notable cuando el salbutamol y la beclometasona se administran con IDM y espaciador, mientras que los efectos adversos como la hipokaliemia disminuyen.
En otro estudio reciente, los autores encontraron que a pesar de que no hubo diferencia significativa en el índice de admisiones hospitalarias entre los pacientes del grupo tratado con IDM con espaciador o del grupo tratado con nebulizador, la mejoría en el flujo máximo y en la saturación arterial de oxígeno fue estadísticamente mayor en el grupo con IDM con espaciador. Los pacientes de este grupo permanecieron menos tiempo en la sala de urgencias y recibieron dosis más bajas de salbutamol.41
Otro problema importante con el IDM es que los propelentes CFC participan en la reducción de la capa de ozono en la estratósfera terrestre que evita que el exceso de rayos UV alcance la superficie de la Tierra. Es por esto que se están evaluando extensamente otros propelentes como los hidrofluoroalcanos HFA134a y HFA227.43-48 Otro problema con el IDM es que los individuos tienen dificultad para determinar cuándo es el momento de reemplazar su IDM49 mientras que algunos encuentran el espaciador algo engorroso o inconveniente para el uso, lo que puede reducir la adhesión a la terapia.
Los IDM con agonistas beta-2 contienen salbutamol, sulfato de terbutalina, hipobromuro de fenoterol,50 xinafoato de salmeterol,51 formoterol,52 pirbuterol y mesilato de bitolterol.53 Los dos esteroides más utilizados en los IDM son el dipropionato de beclometasona y budesonida; otros son acetato de triamcinolona,54 flunisolida,55 y propionato de fluticasona.56 Estas drogas presentan menor actividad sistémica cuando son administrados mediante IDM y espaciador que con los IP en dosis similares. Otros agentes antiasmáticos disponibles en IDM son el cromoglicato disódico, el nedocromil sódico, el bromuro de ipratropio y el bromuro de oxitropio.
Aunque el IDM requiere buena coordinación entre la activación manual y la respiración y contiene CFC, en el presente es el sistema de liberación más utilizado porque es liviano, fácil de transportar, de bajo costo, administra la droga rápidamente, contiene varias dosis, tiene alto grado de aceptación por los pacientes57 y la mayoría de las drogas contra el asma se encuentran disponibles en este sistema.
Inhaladores de polvo
Los IP son otra forma de terapia con aerosoles y fueron introducidos alrededor de 1960. En estos dispositivos la droga se encuentra en forma de polvo finamente dividido con un transportador de glucosa o lactosa en una cápsula de gelatina. Una vez instalada en el aparato la cápsula se abre en forma mecánica al rotar el dispositivo y el polvo es liberado sólo cuando el paciente inhala.5
El dispositivo original que contenía una cápsula de cromoglicato de sodio se llamaba spinhaler. En 1970 aparecieron en el mercado IP que contenían betaestimulantes y corticoides.4
Croner58 analizó el efecto clínico del salbutamol en polvo y en aerosol en 43 niños con asma bronquial y concluyó que el IP es una alternativa útil cuando el uso del aerosol es difícil o no es deseado.
Para superar el problema de cargar la cápsula en cada ocasión, como con el IP de dosis única, se encuentran disponibles los inhaladores de dosis múltiples como los “diskhalers” y “turbuhalers”.4 También se halló que con los inhaladores de dosis múltiples el índice de inhalación con una técnica “inadeucada” es menor, mientras que en los pacientes que utilizan rotahaler e IDM es similar.59 El estudio de Lodfdahl y col.60 demostró que la respuesta que induce el salbutamol administrado mediante “turbuhaler” es mejor que la que provoca al ser administrado mediante IDM presurizado.
El problema con los IP es que no producen aerosoles con un tamaño de partículas selectivo como los IDM y que la liberación de la droga depende de varios factores externos entre los que se encuentran el tamaño inicial de las partículas respirables, la humedad ambiental, la presión inspiratoria generada por el paciente, la frecuencia del flujo inspiratorio y la resistencia al flujo aéreo del IP.61 La aglutinación del polvo secundaria a la humedad o el tipo de excipiente puede reducir en forma notable el rendimiento de los IP.62 Parece probable que en el futuro el uso de IP para el tratamiento del asma bronquial aumente debido a que son livianos, no requieren la coordinación entre la activación manual y la respiración, la administración de la droga es rápida y no contienen CFC. Los IP pueden ser utilizados con mayor facilidad por los niños y los ancianos que los IDM. Pero una desventaja considerable de estos dispositivos es que se necesita un flujo inspiratorio relativamente alto (30-60 l/min) para suspender el polvo apropiadamente y que los pacientes con una exacerbación importante del asma pueden no ser capaces de generar tal flujo aéreo.63 Además, los IP son caros y sólo una escasa cantidad de drogas contra el asma se encuentran disponibles en este sistema. Otro problema con los IP es la falta de sabor y que no se sienten, a diferencia de los IDM. Si el paciente no puede sentir el sabor de la droga o cuándo es inhalada esto puede obstaculizar el cumplimiento de la terapia. Asimismo, si al paciente se le cae el dispositivo o exhala dentro de éste la dosis se pierde, y los IP no se pueden utilizar con cámaras de almacenamiento para reducir el depósito de la droga en la orofaringe.64
El salbutamol inhalado en polvo puede provocar tos en algunas ocasiones, pero se considera que es más aceptado que el IDM58 mientras que al compararlo con el salbutamol nebulizado su eficacia fue equivalente.65 El depósito de budesonida en los pulmones fue notablemente mayor (2 veces) al ser administrado con IP que con IDM, mientras que la biodisponibilidad sistémica de las drogas aumentó un 50% con el IP.66 De manera similar, el grado de depósito en los pulmones analizado mediante centellograma o por parámetros farmacocinéticos específicos fue del 10% para los IDM presurizados y del 26% para los IP. Resulta interesante que en niños tratados con agonistas beta-2 mediante IP, la incidencia de efectos adversos (tos, temblor) fue menor comparada con la misma droga administrada mediante IDM con espaciador.68
En uno de nuestros estudios69 encontramos que la hipokaliemia con salbutamol administrado mediante IP fue igual a la observada con IDM sin espaciador, en tanto que se produjo tos en 14.8% de los tratados con IP en comparación con 10.3% de los tratados con IDM sin espaciador y 3.4% de los tratados con IDM con espaciador (datos no publicados).
En la búsqueda de un dispositivo mejor, sin desventajas, en el mercado se introducen nuevos sistemas que se suman a los productos disponibles. El sistema de inhalación Spiros es semejante al IDM, no requiere sincronización y está libre de propelentes. También se puede ver cuándo cambiar el frasco y el inhalador.70 Clickhaler es otro IP de dosis múltiple novedoso con eficacia similar al IDM y un número de características de seguridad como un contador de dosis y bloqueo luego de 200 dosis.71
La suma de nuevos dispositivos de liberación de drogas y la promoción por parte de la industria farmacéutica dificultan la elección. Además, los estudios antes mencionados documentan las ventajas de unos sobre otros mientras que otros sostienen que no existen diferencias entre los dispositivos72 y que la técnica de inhalación es más importante que el dispositivo.73 Como enuncia Cochrane, “es importante reforzar el concepto simple de que el fracaso en el entrenamiento del paciente en el uso del inhalador y la reafirmación de tales instrucciones podrían disminuir el cumplimiento del tratamiento independientemente de la droga o del dispositivo empleados”.74 Los factores a considerar para elegir entre los distintos sistemas de administración son: la edad del paciente, la destreza del paciente y su habilidad para cooperar, la gravedad del asma y los factores relacionados con el dispositivo –como su facilidad de uso y transporte–, la utilización con respiradores mecánicos, el costo y si un compuesto en particular se encuentra disponible en el tipo deseado de preparación en aerosol.
Un panel de expertos75 tampoco recomendó un dispositivo de administración en lugar de otro. Sobre la base de distintos estudios, existe consenso general en que para los lactantes y niños menores de 5 años el inhalador podría ser el IDM con espaciador, con máscara facial o sin ésta. Si el niño no puede inhalar apropiadamente con el IDM o en el caso de una exacerbación aguda y grave del asma puede ser necesario un sistema nebulizador en el ámbito del hospital. En niños mayores de 5 años y en adultos el IDM con espaciador es el dispositivo de primera elección para administrar el aerosol. Si el cumplimiento con un dispositivo espaciador aparenta ser un problema y el flujo inspiratorio del paciente es adecuado entonces el IP es la mejor alternativa.76
Por lo tanto, la elección del dispositivo de administración de la droga podría estar limitada a estos tres sistemas; esto le permite al médico dedicar más tiempo para asesorar a sus pacientes, entrenarlos y poder centrar la atención en el cumplimiento. Y también podría ayudar a que el paciente pueda utilizar de la mejor manera estas herramientas tan importantes en el tratamiento del asma.
El autor no manifiesta conflictos.
Conclusión breve
Principal: Medicina Farmacéutica, Neumonología, 