EVALÚAN LA RENTABILIDAD DE UN PROGRAMA DE PREVENCIÓN PRIMARIA DEL ASMA EN NIÑOS DE ALTO RIESGO DE HASTA 2 AÑOS

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Introducción
Los costos de la salud son elevados en los Países Bajos. Las cifras nacionales oficiales más recientes datan de 1999.¹ En aquel momento, los costos de la salud alcanzaban los 36 billones de euros, de los cuales el 1.6% (594 millones de euros) correspondió a los gastos en asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Los costos de la salud en los Países Bajos se incrementan aproximadamente un 2.4% por año.¹ Este incremento anual en los costos de la salud puede atribuirse en parte a los factores demográficos y a otros factores como la aplicación de técnicas más avanzadas para el diagnóstico o tratamiento, pero también por el aumento en las prevalencias observadas en diversas enfermedades.
El asma corresponde predominantemente a un nuevo diagnóstico en los niños. La prevalencia de asma es alta,^2,3 aunque hay grandes variaciones en todo el mundo.⁴ Además, el asma es la causa principal de ausentismo escolar,⁵ y reduce la calidad de vida de los niños y sus padres.^6,7 Los costos asociados con el tratamiento del asma en la edad pediátrica son sustanciales (20.4% de los costos de la salud totales en los menores de 1 año y 24.1% en el grupo de entre 1 y 14 años).¹ Por ello, cobra gran importancia la prevención de la aparición de asma. Se cree que la aparición de asma se debe a factores genéticos y ambientales.^8,9 Dado que no es posible influir sobre los factores genéticos, los programas de prevención deben centrarse en eliminar los desencadenantes ambientales. Hay razones para creer que los primeros signos de sensibilización ya se producen en el período prenatal mediante la interacción entre el ambiente materno y el feto,¹⁰ lo cual indica que la intervención deben comenzar antes del nacimiento.
El estudio PREVASC (primary PREVention of ASthma in Children) es una investigación longitudinal, prospectiva, realizada en los Países Bajos en una cohorte de recién nacidos en la cual se evaluó una estrategia de intervención polifacética (reducción en la exposición a los alérgenos de interior y alimentarios y al humo del cigarrillo ambiental) de modo aleatorizado.¹¹ Como demostraron Schönberger y colaboradores¹¹ la intervención fue eficaz para los síntomas de asma a los 2 años, pero no para el diagnóstico de asma realizado por un médico general (MG). El estudio PREVASC se diseñó originalmente para establecer una diferencia en el efecto en lugar de establecer una equivalencia. Es más, el poder de cálculo del ensayo se basó en una diferencia en los efectos, pero no en los costos. Por ende, el estudio no tuvo el poder suficiente para realizar un análisis de minimización de costos.^12,13 En su lugar, “dado que la ausencia de evidencia no es evidencia de su ausencia”, debe realizarse un análisis de rentabilidad.¹⁴ En este artículo, se describe si la estrategia de intervención polifacética iniciada prenatalmente en lactantes de alto riesgo, basada en una perspectiva de la sociedad, es rentable para la prevención de asma en los primeros 2 años de vida.

Métodos
Participantes
En otro trabajo se brindó una descripción detallada del perfil del ensayo y de la selección de los participantes.¹⁵ Brevemente, en el período comprendido entre 1997 y 2000, se reclutaron mujeres con embarazos de entre 3 y 7 meses de 476 fetos de alto riesgo de asma en un ensayo de prevención clínica aleatorizado. Los participantes se distribuyeron aleatoriamente en un grupo de intervención o en0 un grupo control y se siguieron hasta que alcanzaron los 2 años. Se excluyeron 24 lactantes debido a muerte intrauterina, problemas graves de lenguaje en la familia, defectos de nacimiento graves o mudanza al extranjero, mientras que 9 se perdieron del seguimiento. Las razones para la pérdida del seguimiento fueron: comorbilidad no relacionada con el asma, morbilidad en otros miembros de la familia, depresión posnatal en la madre o la incapacidad para completar informes semanales por un período largo. De los restantes 443 lactantes, 222 (118 varones) recibieron la intervención, mientras que los otros 221 (112 varones) recibieron la atención usual según las normas del Dutch College of General Practitioners. Según esas normas, los niños con un diagnóstico basado en los síntomas recibieron un tratamiento inicial con broncodilatadores de acción corta, y cuando no se logró el control adecuado del asma, se utilizó un enfoque escalonado con corticoides inhalatorios en dosis crecientes.¹⁶
Los lactantes se definieron como de “alto riesgo” cuando “al menos un miembro de la familia en primer grado (ejemplo madre, padre o un hermano) tenían diagnóstico de asma registrado por un MG. El asma en los familiares de primer grado se definió, acorde con la International Classification of Primary Care (ICPC),¹⁷ como episodios recurrentes de obstrucción bronquial aguda reversible con sibilancias o tos seca. Este diagnóstico fue revisado por un MG y por cuestionarios de pesquisa. En los lactantes se aplicó el principio de “intención de tratar”.

Intervención
La descripción detallada de la intervención se realizó en otro trabajo.¹¹ Brevemente, la intervención se centró en la evitación del tabaquismo pasivo prenatal y posnatal y en la reducción de la exposición a los alérgenos inhalatorios y alimentarios. Con el fin de lograr un bajo nivel de exposición a los ácaros del polvo doméstico y los alérgenos de las mascotas al momento del nacimiento, la intervención comenzó prenatalmente.

Criterios de valoración
La información sobre el diagnóstico de asma, las pruebas diagnósticas y la medicación concerniente a la morbilidad respiratoria se registró prospectivamente por el MG en cada consulta durante 2 años. Se pidió a los padres que completaran semanalmente informes sobre preguntas relacionadas con los medicamentos de venta libre y los costos vinculados con el asma durante los primeros 2 años de vida.
Se utilizaron 2 diagnósticos diferentes de asma. El diagnóstico clínico de asma fue realizado por el MG (diagnóstico por el MG). En un modelo de predicción basado en el diagnóstico epidemiológico de asma (EPM), el diagnóstico de asma se basó en los criterios de Castro-Rodríguez y colaboradores (versión reducida).¹⁸

Costos de la intervención
Se incluyeron en los costos de la intervención las visitas domiciliarias de los enfermeros participantes de la investigación, los materiales impermeables para los ácaros domésticos, la fórmula de alimentación hipoalergénica y los materiales educativos (Tabla 1).

Todas las visitas domiciliarias realizadas por los enfermeros duraron 1 hora. Se aportaron los cobertores para los colchones impermeables para los ácaros del polvo doméstico tanto para la cama de los padres como del lactante, las fundas de las almohadas impermeables a los ácaros del polvo doméstico para la cama de los padres, los cubrecamas acolchados impermeables a los ácaros del polvo doméstico para la cama de los padres y las bolsas de dormir para lactantes impermeables a los ácaros del polvo doméstico (SanaLife B.V., Wijchen, Países Bajos).
En caso de que la madre no pudiese amamantar por al menos 6 meses, se le indicó que utilizase una fórmula hipoalergénica (Royal Dutch Numico N.V., N.V. Nutricia, Zoetermeer, Países Bajos). El material educativo se ofreció en la forma de 6 folletos diferentes.

Otros costos de los servicios de salud
El volumen de la utilización de los recursos del sistema de salud se evaluó con informes semanales (completados por los padres) y los registros de los MG. Los costos médicos y no médicos pueden calcularse mediante la multiplicación de los volúmenes por un precio fijo, el cual se estimó según el manual de análisis de los costos en la investigación del sistema de salud de los Países Bajos.¹⁹ En caso de no contarse con un precio unívoco, se tomó el promedio ponderado de los precios; por ejemplo, el promedio ponderado de la internación se obtuvo por la adición del costo de la internación en un hospital académico (ej. por la multiplicación del precio de la internación/día con el porcentaje de camas en dicho hospital) y el costo de la internación en un hospital periférico. Como año de referencia se utilizó 2003. Los costos médicos directos comprendieron todos los tipos de contacto con el MG (ej. consultas telefónicas, en el consultorio o visitas domiciliarias), los costos de las consultas ambulatorias con un médico especialista, las internaciones, las pruebas diagnósticas y la prescripción de medicamentos (Tabla 2). Los costos médicos indirectos incluyeron los medicamentos de venta libre, los costos de los viajes y de enfermería, mientras que los costos no médicos indirectos correspondieron al ausentismo laboral (Tabla 2).

Métodos estadísticos
Para el análisis de rentabilidad se utilizaron sólo los casos con al menos un 75% de información disponible. Para estos casos, los posibles datos de información perdidos referidos a los costos o los síntomas de los diarios individuales se completaron con el siguiente método de imputación (sumatoria del puntaje/Nº de semanas completadas) * cantidad total de semanas = valor imputado. Con el fin de evaluar las diferencias posibles entre los síntomas y el diagnóstico en el grupo de intervención y el grupo control, se realizó un análisis descriptivo. Además, las diferencias en el grado de asma entre los grupos se determinaron por la prueba de ?². Se consideraron significativos valores de p inferiores a 0.05. El análisis estadístico se realizó mediante la versión 11 del Statistical Package for the Social Sciences (SPSS). Dado que los datos sobre los costos tienen un gran sesgo hacia la derecha, las diferencias en los costos no pueden ser determinadas por el uso de las medias. La falta de certeza estadística relacionada con las estimaciones de la rentabilidad se evaluaron con métodos de remuestreo no paramétrico bootstrap (Excel 2000, Redmond, WA).

Cálculo del poder estadístico
Se realizó el cálculo del poder estadístico para la eficacia del programa de prevención primaria. El cálculo se basó en el estudio de Saarinen y colaboradores²³en el cual se demostró que la lactancia materna como medida preventiva, en un grupo de lactantes comparables al del ensayo PREVASC, produjo una reducción del 30% en la aparición de asma. Este porcentaje se eligió como la diferencia mínima clínicamente relevante por alcanzarse por un programa de intervención más complejo. Se requirieron al menos 194 lactantes tanto en el grupo de intervención como en el grupo control para detectar una reducción en la incidencia de asma en nuestra cohorte del 30% o más.

Resultados
En total 140 padres no cumplieron con el criterio de completar al menos el 75% de toda la información (casos incompletos). Se excluyó a un lactante del análisis debido a una internación prolongada por una enfermedad no relacionada con el asma. Para el análisis, se contó con información de 302 lactantes (casos completos): 153 en el grupo de intervención y 149 en el grupo control. En la Tabla 3 se muestran las características demográficas de los casos completos y también de los incompletos. Nueve niños del grupo de intervención y 6 del grupo control con registros completos fueron prematuros (< 37 semanas de gestación).

No se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre los casos completos del grupo de intervención y del grupo control para cualquiera de las características demográficas.
El 26.8% de los lactantes del grupo de intervención y el 25.5% de aquellos del grupo control tuvieron diagnóstico de asma realizado por un MG. Cuando se utilizó la definición EPM, aproximadamente 2.5 veces más niños tuvieron diagnóstico de asma que con el realizado por un MG (69.9% en el grupo de intervención y el 63.5% en el grupo control). No se encontró una diferencia estadísticamente significativa en la incidencia de asma entre los grupos de intervención y control tanto en cuanto al diagnóstico realizado por un MG como por la definición EPM (odds ratio [OR] = 1.1, intervalo de confianza del 95% [IC]: 0.6-1.8 y OR = 1.3, IC: 0.8-2.2, respectivamente).
Los costos de la intervención no fueron iguales a cero en el grupo control dado que muchas familias tomaron las medidas de intervención espontáneamente (Tabla 4). Cuarenta familias en el grupo control utilizaron materiales impermeables a los ácaros del polvo doméstico, entre ellas 22 familias contaron con cobertores del colchón impermeables a los ácaros del polvo doméstico para la cama de los padres, 13 con cobertores del colchón impermeables a los ácaros del polvo doméstico para la cama del lactante, 18 con fundas para almohadas impermeables a los ácaros del polvo doméstico para la cama de los padres, 8 tuvieron cubrecamas acolchados para la cama de los padres y 10 contaron con una bolsa de dormir para lactantes.

Con respecto a las intervenciones alimentarias en los primeros 6 meses de vida, los lactantes en el grupo de intervención fueron amamantados en promedio 9.7 (± 9.1) semanas, mientras que los incluidos en el grupo control lo fueron por 10.8 (± 10.0) semanas. Se administró fórmula hipoalergénica por una media de 10.3 (± 10.1) semanas en el grupo de intervención en comparación con 2.7 (± 6.3) semanas en el grupo control. Las fórmulas lácteas “regulares” se administraron durante una media de 1.8 (± 5.0) semana al 23% de los niños del grupo de intervención en comparación con una media de 9.1 (± 10.4) semanas al 55% de aquellos del grupo control.
El volumen de utilización de los recursos del sistema de salud fue en promedio similar en ambos grupos (Tabla 5). En el grupo de intervención, hubo un número levemente superior de consultas en el consultorio del MG y días de internación que en el grupo control, mientras que tuvieron menos visitas domiciliarias del MG. Además, en el grupo de intervención hubo menos ausentismo laboral que en el grupo control.

En la Tabla 6 se muestran los costos del sistema de salud en los primeros 2 años de vida. Los costos por internación en el grupo de intervención fueron en promedio casi 1.25 vez los costos de las consultas ambulatorias con los especialistas en el grupo control. La mediana de los costos en ambos grupos fue de 0 euro (lo cual indica que la diferencia entre ambos grupos fue causada por un pequeño porcentaje de participantes). Los lactantes del grupo de intervención recibieron en promedio más prescripciones de medicamentos que los del grupo control. Esto puede atribuirse principalmente a las prescripciones de broncodilatadores y, aunque se realizaron muy pocas pruebas diagnósticas, los costos máximos para su realizaron en el grupo de intervención fueron aproximadamente 3 veces los costos máximos en el grupo control. En conjunto, los costos médicos directos fueron levemente superiores en el grupo de intervención en comparación con el grupo control.

Los costos no médicos directos fueron comparables en ambos grupos, aunque el grupo de intervención tendió a tener costos asociados con los viajes levemente inferiores a los del grupo control. En promedio hubo menos costos no médicos indirectos en el grupo de intervención comparado con el grupo control.
La media de los costos totales en los primeros 2 años de vida fue de 1 564 euros (rango de intercuartiles: 669-6 499 euros) en el grupo de intervención, que fue en promedio 1.6 vez superior a la del grupo control (967 euros, rango de intercuartiles: 29-7 136 euros) (Figura 1).

Con el análisis bootstrap se determinó falta de certeza de los costos adicionales en comparación con los efectos adicionales (índices de rentabilidad incremental [incremental cost-effectiveness ratios]: ICER) para el diagnóstico de asma realizado por un MG y el diagnóstico basado en la definición EPM. Con ambos gráficos de dispersión (datos no mostrados) la falta de certeza acerca de la estimación de rentabilidad fue grande, lo cual indica que el programa de prevención no tuvo un efecto positivo claro sobre la prevalencia de asma.
Para ambas definiciones, todas las estimaciones bootstrap del ICER se localizaron en los cuadrantes superiores, lo cual implica que en los primeros 2 años de vida, el grupo de intervención PREVASC generó más costos que la atención usual. Los cálculos de la rentabilidad mostraron que los costos incrementales fueron de 597 euros. Los efectos incrementales fueron -0.01 para el grupo de diagnóstico por el MG y de –0.06 para la definición EPM. De todas las replicaciones bootstrap del ICER, 37% (diagnóstico por el MG) y 13% (definición EPM) se localizaron en el cuadrante nordeste, lo cual muestra que hay sólo una probabilidad del 37% y del 13%, respectivamente, de que la intervención PREVASC sea más eficaz que la atención usual en los primeros 2 años de vida.
Para evitar que un lactante tenga asma, la rentabilidad incremental basal fue negativa (relacionada con una diferencia positiva en los costos y con una diferencia negativa en la eficacia, indicativa de que la intervención experimental PREVASC es inferior a la atención usual) para ambos modelos y superior para el diagnóstico de asma por un MG (–46 157 euros) que para el diagnóstico de asma basado en la definición EPM (–9 671 euros).
La falta de dominancia del programa de intervención respecto a la atención usual está avalada por la curva de aceptabilidad de la eficacia, que muestra que, independientemente de la buena disposición de la sociedad, la probabilidad de que la intervención PREVASC sea rentable en comparación con la atención usual permanece en el 37% y el 13%, respectivamente (Figura 2).

Discusión
La prevención primaria para el asma en los primeros 2 años de vida no es, aún, rentable. La definición de asma, un diagnóstico de asma por el MG o un diagnóstico de asma basado en la definición EPM, no influyó sobre los resultados.
Para el cálculo de la rentabilidad del programa de intervención, el diagnóstico de asma realizado por el MG se tomó como el criterio principal de valoración, mientras que la definición EPM se utilizó como alternativa. Con la utilización de métodos de análisis no paramétricos bootstrap para estimar la falta de certeza estadística respecto a la rentabilidad para ambos modelos resultó que la intervención fue más cara que la atención usual en los primeros 2 años de vida. Además, también para ambos modelos, hubo sólo una pequeña probabilidad de que la intervención PREVASC tuviese un efecto positivo en este período.
La ventaja de este estudio fue que la información relativa a los costos, los síntomas relacionados con el asma y el diagnóstico de asma se recolectaron prospectivamente. El asma se diagnosticó principalmente por un MG. Una ventaja de este método es que el MG tiene un panorama completo de la historia de la enfermedad del niño, dado que en los Países Bajos, en prácticamente casi todos los casos un paciente permanece con el mismo médico de atención primaria por largos períodos. Una desventaja de este método es que para los lactantes no hay criterios basados en pruebas objetivas para el diagnóstico de asma. Por ende, se utilizó como alternativa la definición EPM para dicho diagnóstico, aunque este modelo se elaboró para la predicción de asma en los niños en edad escolar.¹⁸
Con la utilización de 2 definiciones diferentes de asma, se observó una diferencia en la cantidad de lactantes con diagnóstico de asma. Es más, un niño con diagnóstico de asma de acuerdo con la definición EPM no tuvo necesariamente este diagnóstico por el MG, y viceversa. Para aquellos niños con diagnóstico de asma por la definición EPM, sólo el 28% recibió este diagnóstico por un MG. Esto puede indicar que, aunque el MG basó su diagnóstico de asma en las normas dadas por el Dutch College of General Practitioners,¹⁶ hay otros factores que pueden motivar la decisión de un MG de etiquetar a un lactante con el diagnóstico de asma. Uno de estos factores puede ser que el MG es reacio a establecer un diagnóstico de asma en niños de muy corta edad con el fin de evitar el uso crónico de medicación.
Nuestro estudio es el primero relacionado con los costos y los efectos de un programa de prevención primaria polifacético iniciado en al etapa prenatal para los lactantes en los primeros 2 años de vida. Hasta ahora, no hay otros ensayos en este campo y en este grupo etario. Los estudios de rentabilidad se realizaron principalmente con respecto a las intervenciones con los medicamentos^24,25 y a los programas educativos y de autotratamiento en niños de mayor edad y adultos.^26,27 Existe un ensayo en niños asmáticos de entre 5 y 11 años en el cual algunas de las medidas de prevención fueron similares a las del estudio PREVASC. Los autores demostraron una disminución estadísticamente significativa en los días con síntomas de asma durante un período de 2 años y el programa fue rentable.²⁸
La prevalencia relativa de asma en los Países Bajos es del 2.9% (2.6% para los varones y 3.1% para las mujeres).²⁹ Por cada paciente con asma, los costos totales en el año 2000 fueron de aproximadamente 315 euros/año.³⁰ Con la presunción de una expectativa de vida de aproximadamente 75 años, los costos médicos directos totales durante toda la vida por paciente con asma serán de 23 625 euros como máximo (sin tener en cuenta el principio de descuentos). Los costos médicos directos en nuestra investigación representaron aproximadamente el 60% de los costos totales (sin incluir los costos de la intervención). Cuando se tienen en cuenta estas cifras, los costos totales de por vida, desde la perspectiva de la sociedad, por paciente con asma serán de 39 125 euros. Cuando se toma el diagnóstico de asma realizado por un MG como criterio principal de valoración, los costos para evitar que un lactante presente asma serán de al menos 46 157 euros, lo cual es 1.2 vez los costos durante toda la vida por paciente con asma. Sobre la base de estos hallazgos, la recomendación actual sobre la implementación de este programa será negativa. El programa PREVASC no es rentable durante los primeros 2 años de vida.
Sin embargo, como describió Schönberger y colaboradores,¹¹ a los 2 años, los lactantes en el grupo de intervención tuvieron significativamente menos síntomas de asma actuales que los del grupo control, lo cual fue más notorio en las mujeres. Esto indica que, a largo plazo, el programa puede volverse rentable. Además, en esta parte del ensayo, la mayoría de los costos totales corresponden a los costos de la intervención.
Luego del segundo cumpleaños, el programa de intervención se vuelve menos intensivo (sólo cobertores de los colchones). Desde este punto de vista, los costos de intervención corresponderán exclusivamente a los costos de cobertura de los colchones. Para aquellos lactantes que finalmente presentarán asma, se espera que los costos para tratar sus síntomas de asma aumentarán sustancialmente en los años venideros. Si el programa PREVASC se vuelve rentable a largo plazo, es esperable que los costos totales del grupo de intervención comparado con los del grupo control sean favorables.

Bibliografía del artículo
1. Polder JJ, Takken J, Merding WJ, Kommer GJ, Stokx LJ. Cost of illness in the Netherlands. RIVM report 270751005/2002. www.rivm.nl/kostenvanziekten.
2. The International Study of Asthma and allergies in Childhood (ISAAC) Steering Committee. Worldwide variation in prevalence of symptoms of asthma, allergic rhino conjunctivitis, and atopic eczema: ISAAC. Lancet 351:1225-1232, 1998.
3. Eldeirawi K, Persky VW. History of ear infections and prevalence of asthma in a national sample of children aged 2 to 11 years. Chest 125:1685-1692, 2004.
4. Beasley R, Crane J, Lai CKW, Pearce N. I. Epidemiology and genetics of asthma. Prevalence and etiology of asthma. J Allergy Clin Immunol 105:S466-S472, 2000.
5. Vermeire PA, Rabe KF, Soraiano JB, Maier WC. Asthma control and differences in management practices across seven European countries. Respir Med 96:142-149, 2002.
6. Merikallio VJ, Mustalahti K, Remes ST, Valovirta EJ, Kaila M. Comparison of quality of life between asthmatic and healthy school children. Pediatr Allergy Immunol 16:331-340, 2005.
7. Halterman JS, Yoos HL, Conn KM, et al. The impact of childhood asthma on parental quality of life. J Asthma 41:645-653, 2004.
8. Heinzmann A, Deichmann KA. Genes for atopy and asthma. Curr Opinion Allergy Clin Immunol 1:387-392, 2001.
9. von Mutius E. The environmental predictors of allergic disease. J Allergy Clin Immunol 105:9-19, 2000.
10. Jones CA, Holloway JA, Warner JO. Does atopic disease start in foetal life? Allergy 55:2-10, 2000.
11. Schönberger HJAM, Dompeling E, Knottnerus JA, et al. The PREVASC study: the clinical effect of a multi-faceted educational intervention to prevent childhood asthma. Eur Respir J 25:660-670, 2005.
12. Freiman JA, Chalmers TC, Smith H Jr, Kuebler RR. The importance of beta, the type II error and sample size in the design and interpretation of the randomized control trial. Survey of 71 'negative' trials. N Engl J Med 299:690-694, 1978.
13. Briggs AH, O'Brien BJ. The death of cost-minimization analysis? Health Economics 10:179-184, 2001.
14. Altman DG, Bland MJ. Statistics notes: absence of evidence is not evidence of absence. Br Med J 311:485, 1995.
15. Kuiper S, Maas T, van Schayck CP, et al. The primary prevention of asthma in children (PREVASC) study: design of a multifaceted prevention program. Pediatr Allergy Immunol 16:321-331, 2005.
16. Dirksen WJ, Geijer RMM, de Haan M, de Koning G, Flikweert S, Kolnaar BGM. NHG guideline on asthma in children: treatment. Huisarts & Wetenschap 41:130-143, 1998.
17. The WONCA classification committee. ICPC-2. International Classification of Primary Care. Oxford: Oxford University Press, 1998.
18. Castro-Rodríguez JA, Holberg CJ, Wright AL, Martínez FD. A clinical index to define risk of asthma in young children with recurrent wheezing. Am J Respir and Crit Care Med 162:1403-1406, 2000.
19. Oostenbrink JB, Bouwmans CAM, Koopmanschap MA, Rutten FFH. Guidebook for cost investigation. Amstelveen, The Netherlands: Dutch College of Health Insurance: 2004.
20. Central Bureau of Statistics. Disponible en: www.cbs.nl/n/cijfers/kerncijfers. Consultado Noviembre 16, 2012.
21. van Leusden HAIM. Diagnostic compass. Amstelveen, The Netherlands: Dutch College of Health Insurance: 2003. Disponible en: www.cvzkompassen.nl. Consultado Noviembre 16, 2012.
22. van Loenen AC. Pharmacotherapeutic compass. Amstelveen, The Netherlands: Dutch College of Health Insurance: 2005. Disponible en: www.cvzkompassen.nl. Consultado Noviembre 16, 2012.
23. Saarinen UM, Kajosaari M. Breastfeeding as prophylaxis against atopic disease: prospective follow-up study until 17 years old. Lancet 346:1065-1069, 1995.
24. Bisgaard H, Price MJ, Maden C, Olsen NA. Cost-effectiveness of fluticasone propionate administered via metered-dose inhaler plus babyhaler spacer in the treatment of asthma in preschool-aged children. Chest 120:1835-1842, 2001.
25. Rutten van Mölken MP, van Doorslaer EK, Jansen MC, van Essen-Zandvliet EE, Rutten FF. Cost effectiveness of inhaled corticosteroid plus bronchodilator therapy versus bronchodilator monotherapy in children with asthma. Pharmacoeconomics 4:257-270, 1993.
26. Schermer TR, Thoonen BP, van de Boom G, et al. Randomized controlled economic evaluation of asthma self-management in primary health care. Am J Respir Crit Care Med 166:1062-1072, 2002.
27. Windsor RA, Baily WC, Richards JM, Manzella B, Soong SJ. Evaluation of the efficacy and cost effectiveness of health education methods to increase medication adherence among adults with asthma. Am J Public Health 80:1519-1521, 1990.
28. Sullivan SD, Weiss K, Lynn H, et al. The cost-effectiveness of an inner-city asthma intervention for children. J Allergy Clin Immuol 100:576-581, 2002.
29. Hoogendoorn EJI, Feenstra TL, Rutten-van Mölken MPMH. Resource use and costs of care for treating asthma and COPD in the Netherlands. RIVM report 260604001/2004.
30. Martínez FD, Wright AL, Taussig LM, Holberg CJ, Halonen M, Morgan WJ and The Group Health Medical Associates. Asthma and wheezing in the first six years of life. N Eng J Med 332:133-138, 1995.