CUÁNDO COMENZAR Y CUÁL ESQUEMA DE TARGA EMPLEAR EN EL TRATAMIENTO ANTITUBERCULOSO EN PACIENTES CON INFECCIÓN POR VIH

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Introducción

La tuberculosis (TB) en sus diferentes formas clínicas (pulmonares y diseminadas) representa la infección oportunista más frecuente en los pacientes con enfermedad por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida) en la Argentina. En la División B del Hospital de Enfermedades Infecciosas F. J. Muñiz, de Buenos Aires, la prevalencia de internación de pacientes con complicaciones de la enfermedad VIH/sida es cercana al 25%, es decir que 1 de cada 4 pacientes que se internan egresa con el diagnóstico de alguna forma clínica de TB. Las áreas epidemiológicas de mayor prevalencia de ambas infecciones se superponen con altas tasas de morbiletalidad que en algunas regiones de Africa superan el 40% al 50%. En amplias zonas de países en vías de desarrollo, como la Argentina, la letalidad por TB está íntimamente relacionada con la coinfección por VIH.^1,2 La red de TB de Buenos Aires registró en 2004 una mortalidad del 34.1% en pacientes con TB coinfectados por VIH. A su vez, en la Argentina se notificó una proporción del 15% de VIH/sida en pacientes fallecidos por TB.^1,3
La interacción entre ambos patógenos en bidireccional; la TB contribuye a la progresión de la infección por el retrovirus con mayor riesgo de progresión a sida y alta carga viral plasmática en pacientes con TB activa. Del mismo modo, durante el curso de la infección por VIH existe un riesgo incrementado de TB, estimado en un 5% a 15% por año en comparación con 5% a 10% durante toda la vida para las personas VIH negativas.^4,5
El desarrollo de TB en pacientes con sida es habitualmente el resultado de la reactivación de un foco latente en estadios avanzados de la inmunodeficiencia a la que conduce el retrovirus. Se trata entonces de una reactivación endógena; sin embargo es una de las pocas infecciones oportunistas que puede trasmitirse de persona a persona e incluso entre el personal de salud como expresión de una forma de patogenia exógena.

Aspectos clínicos

Las manifestaciones clínicas de la TB asociada al sida dependen del grado de inmunodeficiencia, pueden presentarse ya en estadios tempranos de la infección por VIH. En este aspecto, en pacientes con recuentos de células T CD4+ entre 200 y 400 cél/µl el cuadro clínico no difiere del de los inmunocompetentes, con predominio de las formas pulmonares o pleuropulmonares con infiltrados apicales cavitados, derrame pleural o ambos. En cambio, a medida que se profundiza la inmunodeficiencia se observan formas pulmonares atípicas en su presentación radiológica, con compromiso de lóbulos inferiores o formas de consolidación neumónica, siembras miliares o adenopatías hiliares o mediastínicas.^1,6,7 Además, en un 10% de los pacientes la radiografía de tórax puede ser normal pero la baciloscopia directa de esputo es positiva.⁴
Las formas extrapulmonares o diseminadas son extremadamente graves y pueden comprometer el sistema nervioso central (meningoencefalitis, tuberculomas o abscesos de cerebro), la cavidad abdominal (peritonitis, adenitis retroperitoneales, hepatitis, abscesos de páncreas, bazo, riñones), las vértebras (mal de Pott), o invadir la médula ósea, y se observan en pacientes con enfermedad VIH/sida avanzada y profunda inmunodepresión.^8-11

Tratamiento

La terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA) mediante la inhibición de la replicación viral y el incremento en el recuento de linfocitos T CD4+ permite reducir tanto la incidencia como la mortalidad de la TB asociada al sida. En áreas donde la TB es endémica, la TARGA permitió reducir la incidencia de esta infección oportunista en hasta un 80%.²
Este efecto protector de la TARGA se observa en todos los estadios de la enfermedad VIH/sida pero es mayor en aquellos pacientes con enfermedad más avanzada.^1,2 Sin embargo, el uso de la TARGA en este contexto se ve limitado por la superposición de efectos tóxicos, las interacciones farmacológicas, la mala absorción de las drogas y las reacciones paradójicas al tratamiento, conocidas como síndrome inflamatorio de reconstitución inmune (SIRI). La mayor tasa de recaídas en personas con coinfección VIH/TB se produce por las interacciones farmacológicas, la monorresistencia a la rifampicina (RFM) que es más frecuente en los individuos VIH positivos y la mala absorción de las drogas utilizadas. Las rifamicinas, rifabutina y RFM son potentes inductoras del sistema enzimático citocromo P-450, lo que acelera el metabolismo de ciertos fármacos antirretrovirales (ARV), en especial los inhibidores de la proteasa (IP) y los inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de los nucleósidos (ITRNN). Esto puede dar como resultado niveles subterapéuticos de los ARV en sangre con supresión incompleta de la replicación viral y aparición de mutaciones de resistencia.¹ A su vez, estos fármacos ARV retrasan el metabolismo de las rifamicinas, incrementando sus niveles plasmáticos.¹² En este sentido, la rifabutina es un inductor menos potente del sistema citocromo P-450, aunque no está disponible en nuestro país. La isoniacida (INH) no presenta interacciones con los fármacos ARV. De esta manera, las dos preguntas que se debe plantear el médico infectólogo ante un paciente con sida y TB son: cuándo iniciar la TARGA y qué esquema ARV utilizar.

Tratamiento de la infección oportunista por Mycobacterium tuberculosis

El primer concepto a tener presente es que el tratamiento de la TB es prioritario en estos pacientes. Si bien algunos autores obtuvieron buenos resultados con esquemas de 6 meses de duración, lo aconsejable es prolongar la terapia antituberculosa hasta completar 9 meses para las formas pleuropulmonares (o al menos hasta 4 meses después de obtener la negativización de los cultivos) y hasta los 12 meses para las formas extrapulmonares graves (neurotuberculosis, TB ósea, formas miliares).^13,14
En la elaboración del esquema terapéutico antituberculoso debe tenerse en cuenta que la INH, la RFM y la pirazinamida (PZ) son bactericidas; las dos primeras tienen un potente efecto esterilizante de las secreciones y fluidos biológicos, lo que impide la aparición de mutantes resistentes de Mycobacterium tuberculosis (MTBC). El etambutol (ETB) y la estreptomicina (SM) son bacteriostáticas y son menos efectivas para prevenir la aparición de resistencia a INH o RFM.^1,2
En principio, y mientras no existan indicios de resistencia a los tuberculostáticos mayores o de primera línea, INH, RFM y PZ asociadas a ETB o SM constituyen el tratamiento inicial de los pacientes con sida y TB.¹⁵
En este sentido es importante tener en cuenta que la no utilización de RFM por resistencia a RFM o por necesidad de utilizar un IP como parte del esquema de ARV obliga a prolongar el tratamiento antituberculoso hasta los 18 meses, con incremento de la mortalidad en comparación con los regímenes que incluyen esta droga. Lo mismo ocurre cuando no puede administrase INH.^14,16
La aparición de efectos adversos asociados con las drogas antituberculosas ocurre tempranamente y, en general, dentro de los primeros 2 meses de terapia. Los fenómenos de intolerancia más frecuentes se relacionan con la RFM y se comprueban en aproximadamente 10% de los pacientes, seguida por la INH con 3% a 6% de los casos. Los efectos adversos son mucho menos comunes con el uso de ETB y PZ.¹⁶ Los más frecuentes incluyen exantemas de distinto tipo, intolerancia digestiva y hepatotoxicidad, en especial en aquellas personas con coinfecciones por virus de las hepatitis B y C. Con frecuencia estos eventos adversos obligan a la interrupción del tratamiento o a la modificación del esquema inicialmente elegido.¹⁷

Tratamiento antirretroviral

Cuándo iniciar la TARGA

Si bien existe consenso en que el tratamiento antituberculoso, como ya se dijo, es prioritario y debe iniciarse apenas efectuado el diagnóstico de TB, resulta más difícil determinar cuál es el mejor momento para el inicio de la TARGA. Estas dudas surgen fundamentalmente de las interacciones farmacológicas y de la suma de efectos tóxicos. Esta decisión debe priorizar el riesgo de progresión de la enfermedad por VIH; así, en los pacientes con recuentos de linfocitos T CD4+ de menos de 100 cél/µl, el inicio de la TARGA debe hacerse lo antes posible, dentro de las 2 semanas del comienzo del tratamiento antifímico. En sujetos con niveles de linfocitos T CD4+ de entre 100 y 200 cél/µl el comienzo de la TARGA podría retrasarse 4 a 8 semanas para minimizar los posibles efectos adversos de la suma de fármacos. Finalmente, en aquellos con cifras de entre 200 y 350 cél/µl el inicio de la TARGA podrá postergarse hasta los 2 meses, una vez que se complete la primera etapa del tratamiento antituberculoso con 4 drogas y se pase a la fase de mantenimiento con INH y RFM.^1,2

Interacciones entre las rifamicinas y los ITRNN

La RFM reduce la concentración máxima (C_MÁX) de EFV en 20%, el área bajo la curva (ABC) en un 20% y la concentración mínima (C_MÍN) en 25%, por lo que algunos autores sugieren incrementar la dosis de este ARV a 800 mg diarios. Sin embargo, y teniendo en cuenta que la importancia clínica de esta modificación no está bien determinada y que con esa dosis se incrementa la posibilidad de efectos adversos del EFV, en nuestra experiencia mantenemos el esquema con 600 mg del ITRNN con buenos resultados. Se prefiere el uso de EFV a la nevirapina (NVP) para evitar sumar efectos hepatotóxicos entre esta última y los fármacos ARV y debido a que la RFM reduce la C_MÁX de la NVP en 50%, el ABC en 58% y la C_MÍN en 68%.¹
No es necesario ajustar la dosis de los ITRNN si se puede utilizar rifabutina. En cambio, como el EFV –por su acción inductora enzimática– reduce la concentración de rifabutina en un 35%, la dosis de ésta debe incrementarse en caso de que exista la posibilidad de administración conjunta.²

Interacciones entre las rifamicinas y los IP

La RFM reduce el ABC de todos los IP en concentraciones que varían entre 35% y 92%; por este motivo no es aconsejable el uso de esta clase de fármacos en pacientes que reciban esquemas de tratamiento antituberculoso con RFM. Si el paciente debe recibir IP es conveniente administrar rifabutina, cuyas interacciones son más fáciles de manejar en la práctica clínica.¹⁸ Estas recomendaciones incluyen los nuevos IP, tipranavir y darunavir, ya que ambos tienen un extenso metabolismo hepático como sustratos de la CYP3A.¹⁹

Interacciones entre las rifamicinas y los inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de los nucleósidos (ITRN)

En contraste con lo que ocurre con los ITRNN y los IP, otras clases de ARV disponibles, como los ITRN, no son metabolizadas a través del sistema citocromo P-450 y por lo tanto pueden utilizarse en forma concomitante con la RFM.¹

Interacciones entre las rifamicinas y los nuevos ARV

Inhibidores de la fusión (T20). La RFM no altera significativamente la C_MÁX, el ABC ni la C_MÍN del T20, por lo que este fármaco puede usarse concomitantemente con el tuberculostático.^1,20

Antagonistas de los correceptores CCR5 (maraviroc). El maraviroc es un sustrato del sistema enzimático citocromo P-450. Su administración en forma concomitante con RFM disminuye la C_MÁX del ARV en 66%, el ABC en 63% y la C_MÍN en 78%. Por lo tanto se aconseja duplicar la dosis de maraviroc a 600 mg 2 veces al día cuando se administra junto con RFM a la dosis de 600 mg diarios. No se recomienda administrar vicriviroc con RFM.²¹

Nuevos ITRNN (etravirina). La etravirina sufre un intenso metabolismo hepático por el sistema citocromo CYP3A4, CYP2C19 y la glucoronil transferasa. Por lo tanto es de esperar que todos sus parámetros farmacocinéticos se reduzcan con el uso concomitante de RFM.²²

Inhibidores de la integrasa (raltegravir). La RFM reduce la C_MÁX de raltegravir (RGV) en 38%, el ABC en 40% y la C_MÍN en 61%. Por lo tanto, el uso concomitante de ambos fármacos obliga a duplicar la dosis de RGV a 800 mg cada 12 horas.²³

¿Cuál sería el esquema adecuado de TARGA?

Los tratamientos ARV basados en dos ITR nucleósidos o nucleótidos (tenofovir) más un ITRNN, efavirenz, pueden administrarse con seguridad en pacientes con regímenes antituberculosos que incluyan RFM. Otra alternativa, pero menos eficiente, es la utilización de un esquema de TARGA que incluya tres ITRN del tipo de la zidovudina asociada a lamivudina y abacavir. Esta combinación tiene la ventaja de no presentar interacciones farmacológicas con la RFM y de reducir notablemente el número de comprimidos a ingerir diariamente, pero su eficacia en la supresión de la replicación viral es menor de la de aquellos esquemas que incluyen IP o ITRNN.^1,2,4,24

TARGA en pacientes con tratamiento antituberculoso sin RFM

Cuando no pueda utilizarse RFM por resistencia o efectos tóxicos asociados con ella, la TARGA podrá incluir cualquier combinación estándar.

Respuesta paradójica o SIRI

Como consecuencia de la restauración inmune asociada con la TARGA, los pacientes recuperan la capacidad de respuesta inflamatoria a los antígenos de MTBC. De esta manera, al inicio del tratamiento antituberculoso o, con mayor frecuencia, cuando se agrega la TARGA, puede observarse una exacerbación de los síntomas y signos de la TB en lo que se llama SIRI. La real frecuencia de SIRI es muy variable, de acuerdo con las diferentes series consideradas, pero oscila entre 7% y 36%.²⁵ Los factores de riesgo para esta respuesta paradójica incluyen la indicación concomitante de ambas terapias, un bajo recuento de linfocitos T CD4+ al inicio, una rápida reducción de la carga viral plasmática como resultado de la TARGA y las formas extrapulmonares de TB, en especial las que comprometen el sistema nervioso.²⁶ La conducta ante la presentación del SIRI se basa en el mantenimiento de la terapia específica antituberculosa y de la TARGA, más el agregado de antiinflamatorios no esteroides. Si las manifestaciones persisten puede agregarse prednisona en dosis de 20 a 40 mg/día durante 4 a 8 semanas. Eventualmente puede requerirse el drenaje quirúrgico de los abscesos.^1,2

Bibliografía del artículo

1. Corti M, Palmero D. Tratamiento antirretroviral en pacientes con sida y micobacteriosis. Medicina (Buenos Aires) 65:353-60, 2005.
2. Kwara A, Flaningan TP, Carter E. Terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA) en adultos con tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis 9:248-57, 2005.
3. Marchese A. Situación de la tuberculosis en la Argentina. Medicina (Buenos Aires) 60(Supl.1):27-81, 2000.
4. Aaron L, Saadoun D, Calatroni I, et al. Tuberculosis in HIV-infected patients: a comprehensive review. Clin Microbiol Infect 10:388-98, 2004.
5. World Health Organization (WHO). Regional strategic plan on HIV/TB, 2003 (SEA/TB/261) http://w3.whosea.org/LinkFiles/Publications_hiv-tb.pdf.
6. Perrone C, Zahraoui M, Leport C, et al. Tuberculosis in patients infected with the human immunodeficiency virus. Presse Med 17:1479-83, 1988.
7. Jones BE, Young SM, Antoniskis D, Davidson PT, Kramer F, Barner PF. Relationship of the manifestations of tuberculosis to CD4 cell counts in patients with human immunodeficiency virus infection. Am Rev Respir Dis 148:1292-7, 1993.
8. Metta H, Corti M, Ambroggi M. Aspectos epidemiológicos, clínicos, diagnósticos y terapéuticos de la tuberculosis extrapulmonar en pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana. Rev Panam Infectol 8:21-6, 2006.
9. Villafañe MF, Corti M, Palmieri O. lesión ulcerocostrosa en brazo derecho en paciente VIH positivo. Enferm Infecc Microbiol Clin 26:252-3, 2008.
10. Corti M, Villafañe MF. Abscesos pancreáticos por Mycobacterium tuberculosis en pacientes con sida. Enf Emerg 8:74-7, 2006.
11. Cecchini D, Ambrosioni J, Brezzo C, Corti M, Rybco A, Perez M, Poggi S, Ambroggi M. Tuberculous meningitis in HIV-infected patients: drug susceptibility and clinical outcome. AIDS 21:373-4, 2007.
12. Santin M, Barberá MJ, Benetucci JA, Corti M, Podzamczer D. Tratamiento de las infecciones más frecuentes en el sida. En: Guía práctica del sida. Clínica diagnóstico y tratamiento. 8ª Ed. Cap. 14, pp. 297-336.
13. Centers for Diseases Control and Prevention. Prevention and treatment of tuberculosis among patients infected with human immunodeficiency virus: principles of therapy and revised recommendations. MMWR 49:185-7, 2000.
14. Pozniak AL, Miller R, Ormerod LP. The treatment of tuberculosis in HIV-infected persons. AIDS 13:435-45, 1999.
15. Pulido F, Pena JM, Rubio R, et al. Relapse of tuberculosis after treatment in human immunodeficiency virus-infected patients. Arch Intern Med 227:227-32, 1997.
16. Havlir DV, Barnes PF. Current concepts. Tuberculosis in patients with human immunodeficiency virus infection. N Engl J Med 340:367-73, 1999.
17. Jones BE, Otaya M, Antoniskis D, et al. Prospective evaluation of antituberculosis therapy in patients with HIV infection. Am J Respir Crit Care Med 150:1499-502, 1994.
18. Schuetz EG, Schnikel AH, Relling MV, Schuetz JD. P-glycoprotein: a major determinant of rifampicin-inducible expression of cytochrome P4503A in mice and humans. Proc Natl Acad Sci USA 93:4001-5, 1996.
19. Boffito M, Maitland D, Pozniak A. Practical perspectives on the use of tipranavir in combination with other medications: lessons learned from pharmacokinetic studies. J Clin Pharmacol 46:130-9, 2006.
20. Boyd MA, Zhang X, Dorr A, et al. Lack of enzyme-inducing effect of rifampicin on the pharmacokinetics of enfuvirtide. J Clin Pharmacol 43:1382-91, 2003.
21. Abel S, Jenkins TM, Whitlock LA, Ridgway CE, Muirhead GJ. Effects of CYP3A4 inducers with and without CYP3A4 inhibitors on the pharmacokinetics of maraviroc in healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol 65(Suppl.1):38-46, 2008.
22. Kakuda TN, Schöller-Gyüre M, Workman C, et al. Single- and multiple-dose pharmacokinetics of etravirine administered as two different formulations in HIV-1-infected patients. Antivir Ther 13:655-61, 2008.
23. Wenning LA, Hanley WD, Brainard DM, et al. Effect of rifampin, a potent inducer of drug-metabolizing enzymes, on the pharmacokinetics of raltegravir. Antimicob Agents Chemother 53:2852-6, 2009.
24. Burman WJ, Jones BE. Treatment of HIV-related tuberculosis in the era of effective antiretroviral therapy. Am J Respir Crit Care Med 104:7-12, 2001.
25. Corti M, Villafañe MF, Ambroggi M, Sawicki M, Gancedo M. Soft tissue abscess and lymphadenitis due to Mycobacterium avium complex as an expression of immune reconstitution inflammatory syndrome after a second scheme of highly active antiretroviral therapy. Rev Inst Med trop S Paulo 49:267-70, 2007.
26. Corti M, Palmero D, Trione N, et al. Cerebral abscess associated with multidrug-resistant tuberculosis and immune reconstitution. Int J Tuberc Lund Dis 10:1417-22, 2006.