LA MEDICACIÓN DOPAMINÉRGICA PODRÍA SER UTIL PARA TRATAR TRASTORNOS CARDIOVASCULARES

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Introducción
La enfermedad de Parkinson idiopática (EP) se caracteriza por la pérdida de neuronas dopaminérgicas en la porción compacta de la sustancia negra. Esto resulta en una disminución de los niveles de dopamina en el estriado, la cual es la principal causa de los síntomas motores en los pacientes con EP. Sin embargo, las vías colinérgicas y adrenérgicas que presentan trastornos,¹y los cuerpos de Lewy, la característica neuropatológica distintiva, están presentes en las estructuras autonómicas tanto dentro como fuera del sistema nervioso central, incluido el hipotálamo, el núcleo motor dorsal del vago, la columna intermediolateral, los ganglios simpáticos y entéricos y la médula suprarrenal.²
El hipotálamo está comprometido de manera crucial en la integración de las respuestas autonómicas y endocrinas con la conducta, y en mantener la homeostasis. Recibe la información de sus propias estructuras sensoriales y de la mayor parte del resto del cuerpo, y envía señales a los órganos periféricos a través de los nervios autónomos y mediante el estímulo de la hipófisis para la liberación de hormonas.³ Este sistema integrado neurohumoral regula la actividad cardíaca y juega un papel importante en el metabolismo de la glucosa y de los lípidos, en el que están íntimamente involucradas las glándulas, el hígado y el páncreas. Las bases anatómicas de este sistema de control son las inervaciones del sistema simpático, de las suprarrenales y la sustancial inervación simpática y parasimpática del corazón, vasos sanguíneos, hígado y páncreas, en donde las terminaciones nerviosas están en íntima proximidad con las células endocrinas. Los nervios parasimpáticos posglanglionares liberan acetilcolina mientras que los neurotransmisores del sistema suprarrenal-simpático son catecolaminas: noradrenalina, adrenalina y dopamina.
Las ramas simpática y parasimpática del sistema nervioso actúan en forma conjunta y con frecuencia de manera opuesta entre ambas como antagonistas fisiológicos. Revisamos brevemente los efectos inducidos por los transmisores noradrenalina, adrenalina y acetilcolina, los efectos de la dopamina los analizaremos en la Discusión.

Acciones sobre el sistema cardiovascular
La actividad simpática incrementa la presión arterial, la frecuencia cardíaca y la fuerza contráctil cardíaca y genera vasoconstricción; el parasimpático induce hipotensión, efecto cronotrópico e inotrópico negativo y dilatación en la mayoría de las áreas vasculares.

Acciones sobre el metabolismo de la glucosa
La actividad simpática induce en el hígado el catabolismo del glucógeno y la síntesis y liberación de la glucosa, mientras que el sistema parasimpático reduce la secreción de glucosa. En los islotes pancreáticos la acción del sistema simpático inhibe la insulina y estimula la secreción de glucagón, el parasimpático estimula las células alfa y beta para liberar glucagón e insulina.^5,6 Los altos niveles de glucemia incrementan la actividad vagal parasimpática y reducen la actividad simpática. Los bajos niveles séricos de glucosa inhiben la actividad vagal y activan el sistema simpático adrenérgico, lo que resulta en un incremento de la secreción de glucagón y una reducción de la insulina y en una rápida respuesta hiperglucemiante hepática;⁷ la hiperglucemia es incrementada por la estimulación beta adrenérgica del músculo esquelético y del tejido adiposo, que reduce la utilización periférica de la glucosa.⁸ Durante el estrés la respuesta simpática incrementa la glucemia mediante la inhibición de la secreción de insulina.⁶
La glucemia, habitualmente, se mantiene dentro de límites relativamente estrechos a través de estos mecanismos que están regulados mediante el control de la actividad pancreática y hepática por parte del hipotálamo y del tronco encefálico, la que es mediada por el sistema nervioso autónomo.⁹ Sin embargo, algunos estudios indican que el parasimpático sólo tiene un papel menor en el metabolismo de la glucosa.^10,11

Acciones sobre el metabolismo de los lípidos
El aumento del tono simpático se correlaciona con hipercolesterolemia¹² y la administración subcutánea de noradrenalina incrementa los niveles sanguíneos de triglicéridos, colesterol, fosfolípidos y proteínas (todos componentes de las lipoproteínas de baja densidad).¹³ Por el contrario, los niveles séricos de colesterol en animales se reducen significativamente si se les administran agentes tóxicos para el sistema simpático.¹⁴ Existe escasa información acerca de los efectos del sistema parasimpático sobre el metabolismo de los lípidos, pero se ha informado un aumento en la síntesis de colesterol y una disminución en el uso de colesterol en ratas vagotomizadas en comparación con controles seudovagotomizados.¹⁵
La EP altera tanto el sistema parasimpático como el simpático. Independientemente de la gravedad y la duración del la EP se ha demostrado una desnervación generalizada del sistema simpático en esos pacientes.¹⁶ Son síntomas reconocidos la reducción en al motilidad intestinal, la constipación, la disfunción vesical y sexual en los enfermos con EP, los que son atribuidos a un falla parasimpática. Se han informado alteraciones en la arritmia sinusal respiratoria durante la respiración profunda, que también señala una función parasimpática alterada.¹⁷Sin embargo, las alteraciones del sistema simpático resultan más evidentes en la EP que las del parasimpático.^18,19 Se ha detectado la desnervación simpática en el sistema cardiovascular, en la tiroides y en la corteza renal en pacientes con EP, independientemente de su gravedad y duración.¹⁶ Además, la hipotensión ortostática es relativamente frecuente en la EP, y las glándulas suprarrenales presentan daños graves, lo que da como resultado una menor secreción de aldosterona y renina,²¹ ACTH y cortisol,²² y catecolaminas.²³ Es importante recordar que del mismo modo que las catecolaminas, el cortisol también reduce la afinidad de la insulina por sus receptores, antagoniza tanto con la inhibición de la insulina a la liberación hepática de glucosa y la utilización muscular de la glucosa, y moviliza los ácidos grasos de los adipocitos.²⁴
Se ha estudiado extensivamente la insuficiencia del sistema autónomo en la EP, y las alteraciones del sistema nervioso autónomo en general, pero las investigaciones se han centrado principalmente en sus aspectos cardiovasculares: los efectos metabólicos han sido en general ignorados.²⁵ Si bien los alteraciones funcionales en el sistema nervioso autónomo podrían, en teoría, producir variaciones en el metabolismo de la glucosa y de los lípidos, ningún estudio, hasta nuestra reciente investigación,²⁶ ha informado sobre esta temática.
El estudio fue promovido porque, de acuerdo con nuestra experiencia clínica, la prevalencia de factores de riesgo vasculares en pacientes con EP parece ser inferior que la esperable, como también las consideraciones neurofisiológicas. Investigamos una serie de pacientes consecutivos y los comparamos con controles apareados por edad y sexo.

Pacientes y métodos
A todos los pacientes que ingresaron en nuestro instituto se les realizaron los exámenes rutinarios de ingreso, que incluían antecedentes médicos, examen neurológico y cardiológico, con ECG, radiografía de tórax y análisis de sangre, presión arterial en posición sentado y acostado; así como medición de peso y altura y cálculo de índice de masa corporal (IMC).

Pacientes con EP
Para nuestro estudio fueron considerados 305 pacientes consecutivos con EP hospitalizados por primera vez entre enero de 1970 y diciembre de 1980 en el Instituto Neurológico Besta de Milán. Fueron identificados retrospectivamente a partir de sus historias clínicas. Los enfermos en quienes se sospecha EP son habitualmente hospitalizados para su estudio y evaluación, y luego son dados de alta para su seguimiento por consultorios externos de la unidad de trastornos extrapiramidales. Se diagnosticó EP en su primera admisión luego de haber excluido todas las otras posibles causas de trastornos extrapiramidales mediante estudios clínicos, de laboratorio e instrumentales y cuando la bradicinesia estaba presente en al menos en dos de los siguientes criterios: temblor, rigidez, inestabilidad postural. Un criterio adicional era buena respuesta a la levodopa. Se excluyó a los pacientes con parkinsonismo secundario, incluidos los que presentaban parkinsonismo infeccioso, posinfeccioso, inducido por drogas, tóxico, metabólico o familiar, y atrofia en múltiples sistemas, degeneración corticobasal y parálisis supranuclear. Se evaluó la gravedad de la enfermedad mediante la escala de Hoehn y Yahr.²⁷ Doscientos cuarenta y dos pacientes (79.3%) tuvieron exámenes neurorradiológicos durante la internación o durante el seguimiento. Durante el seguimiento se cambió el diagnóstico inicial de 29 pacientes (9.5%) que fueron excluidos de este estudio. Las principales características de los 276 pacientes restantes (145 hombres y 131 mujeres) se muestran en Tabla 1. Cerca del 60% de los enfermos ya recibían levodopa en la primera internación, los restantes no habían tomado ese fármaco. La gravedad de la enfermedad era leve (estadios I-II de Hoehn y Yahr) en más del 70% de los casos.

Controles
Seleccionamos un control de igual sexo y edad (± 2 años) por cada uno de los 305 pacientes con EP considerados inicialmente. Fueron seleccionados entre pacientes dados de alta de nuestro hospital aproximadamente por la misma fecha (± 30 días). Excluimos pacientes con enfermedad cardiovascular o cerebrovascular, cáncer o condiciones neurológicas graves (como enfermedad de Alzheimer o de Huntington) o con consecuencias neurológicas de una enfermedad metabólica como neuropatía diabética. Los diagnósticos al alta fueron: prolapso de disco intervertebral u osteoartritis de la columna, en 103 (33.7%), ansiedad o depresión en 59 (19.3%), neuralgia del trigémino en 36 (11.8%), cefaleas en 32 (10.5%), epilepsia en 19 (6.2%), síndrome del túnel carpiano en 19 (6.2%), y otras enfermedades del sistema nervioso en 37 (12.1%).

Métodos estadísticos
Examinamos todas las historias clínicas de los casos y de los controles, tomamos de ellas la información sobre presión arterial, glucemia en ayunas, colesterol, triglicéridos y lípidos totales: los antecedentes de tabaquismo, enfermedad cerebrovascular (ictus, ataques isquémicos transitorios) enfermedades cardiovasculares (infarto o angina confirmada por ECG), hipertensión y diabetes.
Se consideró pacientes hipertensos a aquellos con tratamiento específico o que tenían de manera consistente presión sistólica por encima de 150 mm Hg y diastólica superior a 90 mm Hg; los diabéticos fueron aquellos con tratamiento específico o los que al menos en dos determinaciones tenían en ayunas una glucemia de > 125 mg/dl, o una concentración plasmática de 180 mg/dl 2 horas después de la administración de 75 g de glucosa.
Investigamos las siguientes variables en los pacientes y en los controles: edad, sexo, si habían fumado o no, presencia de diabetes, hipertensión, enfermedad cerebrovascular, enfermedad cardiovascular, valores de presión arterial, glucemia en ayunas, colesterol, triglicéridos y lípidos totales. Las variables numéricas continuas (presión arterial, glucemia, colesterol, triglicéridos y lípidos totales) fueron categorizadas en tercilos basados en su distribución en los controles. Y el tercilo inferior fue considerado como categoría de referencia. El tabaquismo, las enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares fueron consideradas variables dicotómicas, el antecedente negativo fue considerado como categoría de referencia. La fortaleza de la asociación entre EP y estas variables fue evaluada mediante análisis de regresión logística; los odds ratio fueron calculados a partir de los coeficientes de regresión; los intervalos de confianza (IC) del 95% fueron obtenidos de los errores estándar de los coeficientes de regresión.
Inicialmente los odds ratio crudos fueron calculados mediante análisis univariado. Luego se llevaron adelante análisis multivariados para evaluar la contribución independiente de cada una de las variables en el riesgo de padecer EP, para lo cual se consideraron sólo las características de los pacientes que eran estadísticamente significativas en el análisis univariado.

Resultados
Los casos y los controles no diferían en edad (media 59.26 años [35-80], vs. 58.75 años [36-80]) o proporción entre sexos (M/F = 145/131 vs. 159/146). Los padres de los pacientes con EP y los controles tenían diabetes (16.7% vs. 15.9%) e hipertensión (27.5% vs. 28.1%), respectivamente. Los antecedentes de tabaquismo, diabetes, hipertensión, enfermedades cerebrovasculares y cardiovasculares eran más frecuentes en el grupo control que entre los pacientes. Casi todos los diabéticos (97%, casos y controles) tenían diabetes tipo II. Las concentraciones medias de glucemia, colesterol, triglicéridos y lípidos totales y la presión media diastólica y sistólica, también eran más elevadas en los controles que en los pacientes. Los casos y los controles tenían un IMC prácticamente similar (25.8 vs. 25.2 kg/m²).
El análisis univariado mostró que los antecedentes de tabaquismo, diabetes e hipertensión estaban significativamente asociados con un menor riesgo de tener EP. El riesgo de EP era significativamente menor entre los tercilos segundo y tercero más elevados de niveles de colesterol, triglicéridos y lípidos en comparación con el tercilo más bajo. El riesgo de EP era también significativamente menor en los tercilos más altos de glucemia en ayunas, presión sistólica y diastólica comparados con el más bajo.
Mediante análisis multivariado, los antecedentes de tabaquismo (OR 0.60; IC 95%: 0.40-0.90), diabetes (OR 0.23, IC 95%: 0.09-0.58) e hipertensión (OR 0.56, IC 95%: 0.32-0.98) estaban significativamente asociados con un riesgo reducido de EP. Los riesgos estimados eran muy similares a los univariados (Tabla 2). Mediante el análisis multivariado sólo el colesterol en el tercilo más elevado (OR 0.49; IC 95%: 0.28-0.85) y los triglicéridos en el segundo (OR 0.49; IC 95%: 0.32-0.76) y en el tercilo más alto (OR 0.36; IC 95%: 0.21-0.62) estuvieron asociados con riesgo reducido de EP en comparación con el primer tercilo, mientras que la glucemia en ayunas y los lípidos totales ya no se encontraban significativamente asociados con padecer EP.

Discusión
Presentamos la hipótesis de que la función autónoma alterada, en especial el tono simpático reducido, podría hacer variar aspectos del control metabólico y vascular en la EP. Encontramos que los antecedentes de diabetes, hipertensión y tabaquismo, así como la presencia de altos niveles séricos de glucosa, colesterol, triglicéridos y lípidos totales eran significativamente menos frecuentes en pacientes con EP que en los controles equiparables en cuanto a sexo y edad. Los hallazgos multivariados sugieren que el tabaquismo, la hipertensión, la diabetes, el colesterol y los triglicéridos influyen sobre el riesgo de padecer EP de manera independiente entre sí, también lo hacen del mismo modo con las variables de laboratorio y la presión arterial, evaluadas al ingreso. Sugerimos que estas asociaciones negativas con la EP son atribuibles a profundas alteraciones en el sistema nervioso autónomo de los pacientes con Parkinson.
El sistema nervioso autónomo controla la frecuencia cardíaca, la presión arterial, el tono vasomotor y las funciones viscerales, y también ejerce una fuerte influencia sobre el metabolismo de los carbohidratos y de los lípidos. El estrés, la actividad física, y en general cualquier situación que estimule el cuerpo, activa el sistema nervioso simpático que estimula el eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal para que segregue ACTH, cortisol y catecolaminas,²⁸ que consecuentemente incrementan el débito cardíaco, la presión arterial y los niveles sanguíneos de glucosa y de lípidos. El sistema nervioso simpático juego un papel central en la génesis de la hipertensión:²⁹ mediante estímulo cardíaco, aumenta el tono vagal y la resistencia vascular renal, la liberación de renina y la retención de sodio. En la EP el eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal está frecuentemente comprometido, y es habitual la desnervación generalizada simpática.¹⁶
En este estudio, la hipertensión era alrededor de un 50% menos frecuente en los pacientes con EP que en los controles. Esto podría deberse a la desnervación simpática y a la consiguiente reducción en la producción de catecolaminas, renina y aldosterona por parte de las suprarrenales.
También encontramos una menor prevalencia de diabetes, niveles plasmáticos más bajos de colesterol y triglicéridos en los pacientes con EP en comparación con los controles. Estos hallazgos podrían explicarse por una secreción reducida de noradrenalina, adrenalina y cortisol.
En concordancia con otros estudios,³⁰ el tabaquismo presentaba una menor prevalencia en nuestros pacientes que en el grupo control, un hallazgo que habitualmente es interpretado como consecuencia de la personalidad premórbida de los pacientes parkinsonianos. Es conocida la relación entre el tabaquismo y la hiperlipidemia,³¹ y el menor tabaquismo en nuestros pacientes con EP puede contribuir a reducir los niveles de lípidos.

Papel de la dopamina y actualización de las investigaciones
Durante la estimulación simpática importante (tal como sucede en el estrés agudo o en el ejercicio físico intenso) se agrega la secreción de dopamina a la de adrenalina y noradrenalina.³²
Tradicionalmente, la dopamina extracerebral ha sido vista como un precursor inactivo de noradrenalina y adrenalina, pero la evidencia creciente sugiere un papel del sistema dopaminérgico en la modulación de la actividad simpático-suprarrenal. La dopamina modula la respuesta simpático al activar los receptores D₂ que inhiben la liberación de adrenalina y noradrenalina de la médula suprarrenal y de las terminaciones nerviosas simpáticas.^32,33
Además, los receptores dopaminérgicos D₁ en el músculo liso de los vasos median la vasodilatación y en las células de los túbulos renales incrementan la excreción de sodio.^34,35 La estimulación dopaminérgica también reduce la biosíntesis de mineralocorticosteroides y su secreción por las suprarrenales,³⁶ y la de renina por los riñones.³⁷ La estimulación de los receptores D_2,reduce la resistenciaa la insulina, la intolerancia a la glucosa y la hiperlipidemia;³⁸ se ha propuesto el agonista dopaminérgico bromocriptina para el tratamiento de la diabetes y la hipercolesterolemia.³⁹ El estímulo de los receptores D₁ y D₂ mediante la administración de levodopa es efectivo para reducir la presión arterial en pacientes hipertensos.⁴⁰
A partir de esta revisión sobre la función de la dopamina periférica, resulta evidente que el tratamiento con levodopa, que genera dopamina periférica, a pesar de los inhibidores de la descarboxilasa periférica de la formulación comercial de la droga, ⁴¹ tiene el potencial de alterar el estado metabólico y cardiovascular de los pacientes con EP. Debido a ello realizamos dos estudios adicionales, en el primero consideramos por separado los pacientes con EP que nunca habían recibido levodopa y los comparamos con los primeros controles sin EP, y en el segundo los comparamos con los pacientes con EP que recibían levodopa.
En el primer estudio⁴² comparamos 178 pacientes consecutivos con EP, nunca tratados con levodopa con 533 controles apareados por edad y sexo, hábitos alimentarios e IMC. Encontramos que los niveles de glucemia en ayunas (85.0 vs. 91.5 mg/dl, p = 0.002), triglicéridos (134.0 vs. 1 510 mg/dl, p = 0.004) y lípidos totales (761.0 vs. 828.2 mg/dl, p = 0.01) eran significativamente menores en los pacientes con EP que en los controles. El colesterol sérico también era más bajo, aunque no de manera significativa. En los pacientes con EP los casos de diabetes eran significativamente menos frecuentes que en los controles (3.4% vs. 10.9%, p = 0.007), como lo fue la hipertensión (15.7% vs. 25.1%, p = 0.022) y los antecedentes de tabaquismo (41.6% vs. 55.2%, p = 0.001). Interpretamos estos hallazgos como un efecto de la desnervación simpática generalizada y de la insuficiencia del eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal informada en la EP.
En un segundo estudio⁴³comparamos nuevamente los mismos 178 pacientes con EP, que nunca habían recibido tratamiento con drogas dopaminérgicas, con 305 pacientes que recibían levodopa. Encontramos una menor frecuencia de hipertensión (10.1% vs. 15.7%, p = 0.046) y de diabetes (2.3% vs. 34%, p = 0.039) y niveles plasmáticos menores de triglicéridos (109.8 vs. 134.0 mg/dl, p = 0.013), colesterol total (202.3 vs. 220.4 mg/dl, p = 0.002) y de lípidos (706.5 vs. 761.0 mg/dl, p = 0.05) en los pacientes con EP tratados con levodopa en comparación con aquellos que nunca habían recibido tratamientos con esa droga. La mayoría de los pacientes sin tratamiento con levodopa comenzaron con esa terapia luego de la evaluación clínica y alrededor del 40% de todos los enfermos (con tratamiento previo con levodopa y sin tratamiento previo) fueron nuevamente ingresados al hospital después de un año de su admisión inicial. En esta segunda internación los pacientes tratados con levodopa previamente a su primer ingreso no presentaban cambios en sus valores de laboratorio, mientras que los enfermos sin levodopa en su primera internación pero con ese tratamiento en su segunda internación, los niveles plasmáticos de colesterol, triglicéridos, y lípidos totales habían descendido y eran próximos a los de los pacientes tratados, a pesar de la duración mas breve y la menor gravedad de la enfermedad. Este resultado demuestra que la dopamina derivada de la levodopa incrementa la depresión de la actividad simpática en EP, lo que reduce aun más la frecuencia de hipertensión, diabetes y dislipidemia.
Nuestro hallazgo de que la levodopa tiene un efecto metabólico y cardiovascular favorable sugiere que la medicación dopaminérgica podría ser de utilidad como tratamiento de los trastornos cardiovasculares.

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