DOS AÑOS DESPUES DE LA APARICION DE LOS ANTIPSICOTICOS DE SEGUNDA GENERACION, "LA CANCION SIGUE SIENDO LA MISMA"

Artículo completo
Introducción

Hace algunos años que la Food and Drug Administration (FDA) de los EE.UU. aprobó a los antipsicóticos de segunda generación (ASG) para su uso en el trastorno bipolar. Sin embargo, hasta ahora, el aripiprazol y la olanzapina son los únicos ASG indicados tanto para el tratamiento a corto plazo de los episodios agudos mixtos o maníacos asociados al trastorno bipolar I y para el tratamiento de mantenimiento de la enfermedad.^1,2 La quetiapina sólo ha sido aprobada para el tratamiento de episodios agudos mixtos, maníacos y depresivos mayores,³ mientras que la risperidona y la ziprasidona son meramente indicados para el tratamiento de los episodios agudos maníacos/mixtos asociados al trastorno bipolar I.

Estas nuevas indicaciones han llevado a los profesionales tratantes a aumentar progresivamente el uso de ASG en esta condición clínica. De hecho, en 2003, aproximadamente el 10% de los sujetos bipolares recibieron prescripciones para ASG,⁴ pero dos años después este porcentaje se ha quintuplicado.⁵ La frecuencia de prescripciones para ASG también ha aumentado en los niños; en EE.UU., la proporción de pacientes jóvenes que reciben esta medicación se ha incrementado del 8.6 por 1 000 en 1995-1996 al 39.4 por 1 000 en 2001-2002.⁶ Es de hacer notar que los incrementos en esta población han sido más pronunciados en el uso en indicaciones no estudiadas que para las aprobadas.⁶

A pesar del creciente entusiasmo con el uso de los ASG en este trastorno específico, hace varios meses una revisión completa y sistemática (actualizada a enero de 2007) presentó diversas dudas sobre la utilización de estos fármacos tanto para el tratamiento los episodios de cambios en el estado de ánimo agudos como para su prevención.⁷ En ese momento, la eficacia de los ASG para el tratamiento de los cambios de estado de ánimo, parecía ser, en cierta medida, desalentadora, por las siguientes razones:

Aspectos metodológicos

A pesar de la creciente conciencia sobre el impacto potencial de conflictos de intereses de tipo financieros en la investigación biomédica,^8,9 hasta 2007 la amplia mayoría de los estudios publicados centrados en la eficacia de los ASG para el tratamiento de los trastornos bipolares estaba patrocinada o financiada por empresas farmacéuticas. Además, el número de pacientes reclutados en investigaciones de corto plazo era relativamente bajo, como también la cantidad global de ensayos a largo plazo disponibles. Por otra parte, muchos estudios utilizaron la estrategia de la última observación considerada [last observation carried forward (LOCF)] para contabilizar los abandonos. Esta metodología puede llevar a una sobrestimación de la seguridad y de la tolerancia de la droga, dado que permite incluir en el análisis estadístico pacientes que interrumpen tempranamente su participación en las investigaciones y por lo tanto son menos proclives a presentar eventos adversos que aquellos que completan el estudio.⁷

Aspectos clínicos

Uso de ASG como agentes antimaníacos: La información sobre la eficacia de estos agentes en la manía aguda era cuantitativamente robusta sólo para la olanzapina. Sin embargo, la olanzapina no mostró ventajas evidentes en términos de aceptación del tratamiento y en algunos aspectos de seguridad, comparada con los antipsicóticos de primera generación o los estabilizadores del estado de ánimo clásicos.¹⁰ En los pacientes con episodios de manía aguda tratados con olanzapina se informó mayor riesgo de sedación, incremento de peso y aumento en las concentraciones séricas de prolactina, glucosa, colesterol y triglicéridos. La risperidona fue comparable en eficacia, pero no resultó superior, al haloperidol.¹¹ También el número total de pacientes investigados en los estudios con risperidona fue significativamente menor que el de los tratados con olanzapina. Además, el perfil de seguridad de la risperidona parece ser sustancialmente análogo al de la olanzapina, con la importante excepción de presentar una mayor tendencia a inducir reacciones extrapiramidales.¹² Los pocos estudios disponibles sobre el uso de otros ASG en la manía aguda estaban perjudicados por diversos y graves sesgos metodológicos.

No hay estudios clínicos comparativos disponibles sobre la eficacia de los ASG individuales en la manía: por lo tanto resulta difícil señalar cuál es la opción más efectiva en este grave trastorno psiquiátrico.

Uso de ASG en la depresión bipolar: Hasta enero de 2007, sólo había cinco estudios publicados a doble ciego, controlados, aleatorizados, que evaluaron la eficacia de los SGA en el tratamiento de la depresión bipolar. Dos estudios compararon quetiapina con placebo, pero ambos se caracterizaron por ser de muy breve duración. El único estudio disponible sobre la monoterapia con olanzapina no brindó información comparativa con ninguna droga activa.

Uso de ASG como estabilizadores del estado de ánimo: Hasta 2007, con la excepción de la olanzapina, no había estudios que compararan los ASG con litio o anticonvulsivos como terapia de mantenimiento del trastorno bipolar. Tanto las tasas como los tiempos de rehospitalización entre pacientes tratados con monoterapia de estabilizadores del estado de ánimo clásicos o con combinaciones de antipsicóticos de primera y segunda generación y estabilizadores del estado de ánimo clásicos no mostraron diferencias significativas durante el primer año de tratamiento.¹³

Objetivo

A la luz de estas premisas, el objetivo de este artículo es evaluar si, durante los últimos dos años, nuevos estudios pudieron superar los sesgos especificados anteriormente y de esa manera establecer definitivamente la inclusión o la exclusión de los ASG entre las herramientas de primera línea para tratar el trastorno bipolar.

Métodos

Se identificaron todos los trabajos publicados en inglés sobre el uso de ASG en el tratamiento de pacientes bipolares, que fueron encontrados mediante una extensa búsqueda en Medline de artículos indizados entre febrero de 2007 y enero de 2009 mediante las palabras clave: neurolépticos, antipsicóticos atípicos/segunda generación, risperidona, quetiapina, olanzapina, ziprasidona, aripiprazol, trastorno afectivo/bipolar, manía, depresión, efectividad, seguridad, eficacia y tasa de interrupción. Todos los estudios que evaluaron la efectividad de los antipsicóticos atípicos fueron incluidos en este artículo, independientemente de la metodología utilizada. Se identificaron y revisaron en total 18 investigaciones.

Resultados
Luces y sombras de los estudios clínicos recientes con aripiprazol

Un ensayo multicéntrico de 26 semanas¹⁴ comparó la eficacia del aripiprazol con placebo para postergar el tiempo de recaídas de los episodios; este estudio fue continuado mediante una extensión que llegó a 100 semanas.¹⁵ La información sobre la fase extendida (que permitió la participación directa de empleados de Bristol-Myers Squibb Co.) destacó que el tiempo para la recaída maníaca –pero no la recaída depresiva– era significativamente más prolongado para el grupo aripiprazol que para el grupo placebo. Sin embargo, el número de pacientes tratados con aripiprazol que completaron el estudio fue muy pequeña (n = 7), por lo que estos resultados deben ser tomados con gran precaución. El pequeño número que concluyó podría también explicar otros resultados inesperados y sorpresivos, como el hallazgo de que el grupo placebo podría mostrar un aumento significativo de los niveles de prolactina comparado con el grupo aripiprazol. Inclusive, y a pesar de que se había afirmado que la droga podía estar libre de eventos adversos metabólicos,¹⁶ la proporción de pacientes del grupo aripiprazol que presentaron un aumento de peso relevante (> 7% del peso basal) fue de 16/60; los eventos adversos también fueron observados en los que interrumpieron el estudio de manera prematura. Los autores informaron una alta tasa de interrupción del tratamiento por retiro del consentimiento (21%), y sería interesante conocer por qué estos pacientes retiraron su consentimiento. Los resultados de un análisis post hoc¹⁷ (financiado por Bristol-Myers Squibb y Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) llevado a cabo en una subpoblación específica que fuera reclutada en el estudio previo¹⁵ (aquellos diagnosticados con formas de trastorno bipolar I de ciclos rápidos) carecían de relevancia clínica, dado que fue completado por sólo 3 pacientes. Un segundo análisis post hoc¹⁸ reunió información de dos ensayos clínicos aleatorizados, controlados con placebo, con dosis flexible, de tres semanas de duración,^19,20 y que no incluían formas graves de la enfermedad han sido comentados anteriormente. A la luz de este sesgo potencial, la eficacia de la droga en pacientes con trastorno bipolar I que experimentan episodios maníacos o mixtos requiere urgentemente nuevas confirmaciones.

Para investigar la eficacia y la seguridad del aripiprazol intramuscular (IM) en el tratamiento de la agitación aguda en pacientes con trastorno bipolar I que experimentaban episodios maníacos o mixtos, se distribuyeron al azar 309 pacientes que recibieron a doble ciego aripiprazol 9.75 o 15 mg IM, lorazepam 2 mg o placebo.²¹ El aripiprazol fue tan efectivo como el lorazepam (y ambos tratamientos produjeron mejorías significativas comparados con placebo) en el tratamiento de agitación aguda. Aun más, a pesar de que los autores sostenían que en dosis de 9.75 mg era menos probable que el aripiprazol indujera sobresedación que el lorazepam, no se brindó ninguna información sobre la significación estadística de esta diferencia. Debe hacerse notar que este estudio (que permitió la participación activa de empleados de Bristol-Myers Squibb Co. y Otsuka Dev. and Commercialization Inc.) fue realizado en una población de pacientes que voluntariamente se hospitalizaron; por lo que sus niveles de agitación no eran particularmente pronunciados.

En un estudio de 12 semanas se comparó la eficacia de la formulación oral de aripiprazol (dosis media diaria: 22.2 mg) como agente antimaníaco con haloperidol y con placebo.²² La investigación excluyó a los pacientes con formas graves de manía (como aquellos con síntomas maníacos que no respondieron a los tratamientos anteriores) y, por razones desconocidas, también a aquellos que presentaban su primer episodio. No se observaron diferencias claras entre los grupos aripiprazol y haloperidol. Sin embargo, se informó una mayor frecuencia de eventos adversos graves (caracterizados por empeoramiento de los síntomas psiquiátricos) en el grupo aripiprazol que en el grupo haloperidol (11.4% vs. 8.4%).

Cuando los estudios de aripiprazol fueron diseñados con una metodología mejor (es decir que incluían un número relativamente mayor de pacientes) la droga no resultó más efectiva que el placebo para el tratamiento de fases específicas del trastorno bipolar, como la depresión bipolar.²³ Este estudio destacó el riesgo de eventos adversos extrapiramidales graves (en especial acatisia), mientras que el riesgo de aumento de peso yatrogénico no fue confirmado.

Luces y sombras de los estudios clínicos recientes con olanzapina

Seis estudios (uno fue un análisis post hoc) involucraron el uso de olanzapina en el trastorno bipolar durante los últimos dos años. Cuatro de ellos fueron patrocinados, de diferentes modos, por Eli Lilly & Co., uno era independiente y dos no brindaron información sobre potenciales conflictos de interés. En pacientes maníacos agudos la olanzapina demostró tener un eficacia superior al litio, pero también a inducir eventos adversos (EA).²⁴ Sin embargo, en este estudio aleatorizado a doble ciego no hubo un grupo placebo. Debe señalarse, por otra parte, que entre los pacientes tratados con litio la proporción de sujetos con niveles de litio por debajo de lo deseado fue del 26%.

En otro estudio a doble ciego de 12 semanas de duración, que comparó olanzapina con divalproex en el tratamiento de manía leve a moderada se incluyó un grupo con placebo.²⁵ A las tres semanas, la olanzapina era estadísticamente superior al placebo pero no al divalproex, mientras que la olanzapina se mostró significativamente más eficaz que el divalproex a las 12 semanas. La mayor limitación de este estudio fue la exclusión de pacientes diagnosticados con formas graves de manía; además, los pacientes tratados con olanzapina presentaron aumento de peso significativamente mayor, al igual que de los niveles séricos de glucosa, colesterol, triglicéridos, ácido úrico y prolactina, en relación con los pacientes tratados con divalproex.

En dos comparaciones directas con haloperidol (uno fue un análisis post hoc de pacientes latinoamericanos), la olanzapina mostró una eficacia superior al haloperidol solamente en la inducción del sueño; de hecho, no se encontraron diferencias entre las dos medicaciones en cuanto a la eficacia general.^26,27 Debe destacarse que la dosis menor de haloperidol considerada efectiva fue relativamente baja (3 mg/día).

Tres estudios investigaron la eficacia de la olanzapina como adyuvante, tanto en pacientes maníacos agudos como en remisión. Para evaluar la eficacia y seguridad de la olanzapina con carbamazepina versus carbamazepina sola en episodios maníacos bipolares y mixtos agudos, Tohen y col. diseñaron un estudio aleatorizado a doble ciego de 6 semanas de duración; el tratamiento combinado no resultó más efectivo que la carbamazepina sola para reducir los síntomas relacionados con la manía aguda.

Además, los pacientes con el tratamiento combinado mostraron un aumento significativo en el peso corporal y en los niveles séricos de triglicéridos.²⁸ En dos estudios en los que se compararon dos combinaciones diferentes de tratamiento (olanzapina más litio versus lamotrigina más litio y olanzapina más litio versus valproato más litio) la combinación que incluía olanzapina no mostró ventajas claras sobre los grupos control.^29,30
Luces y sombras de los estudios clínicos recientes con quetiapina

Durante los últimos dos años sólo se han publicado tres trabajos sobre quetiapina. El primero fue una investigación a doble ciego, controlada con litio, que involucraba una población perteneciente a una etnia específica con diagnóstico de manía aguda bipolar.³¹ Los resultados de este estudio, patrocinado por AstraZeneca Pharmaceuticals y que incluía a empleados de la compañía como autores, sugieren que más pacientes tratados con quetiapina podrían obtener mejoría clínica que los tratados con litio. Como sucede con casi todos los estudios patrocinados por la industria de quetiapina en trastorno bipolar,⁷ los pacientes eran excluidos si los investigadores conocían la falta de respuesta previa a esta medicación. Una proporción relativamente baja de pacientes tratados con quetiapina no completaron la investigación (5.2%), pero debe destacarse que estos pacientes estuvieron hospitalizados durante las 2/4 semanas de la duración del estudio. Además la concentración sérica más baja permitida de litio fue 0.6%, mientras que recientemente se ha demostrado que niveles más altos pueden beneficiar a pacientes en los que predominan los síntomas maníacos.³² Un segundo estudio abierto (que también incluyó empleados de AstraZeneca Pharmaceuticals entre los autores) fue diseñado para examinar la eficacia a largo plazo de la monoterapia con quetiapina o valproato sódico en pacientes con trastorno bipolar de ciclos rápidos.³³ La quetiapina fue más efectiva que el valproato solamente en reducir el número de días de la fase depresiva pero no de la maníaca. Además, la quetiapina estuvo asociada a una mayor incidencia de eventos adversos (hipotensión ortostática, sedación y aumento de peso). El tercer estudio³⁴ fue un análisis post hoc basado en un ensayo aleatorizado, a doble ciego, controlado con placebo (patrocinado por AstraZeneca) que evaluó la eficacia de la droga en pacientes ambulatorios con depresión bipolar I o II.³⁵ Este análisis sugería que la quetiapina, en dosis diaria de 300 mg o de 600 mg, era significativamente más efectiva que el placebo para mejorar la calidad de vida, pero solamente en pacientes con depresión bipolar asociada con trastorno bipolar I; este efecto no fue observado en la subpoblación de pacientes diagnosticados con depresión bipolar II. Además, existen varias dificultades metodológicas (extensamente estudiadas en otro artículo³⁶) cuando se investigan cambios en la calidad de vida en pacientes con enfermedades mentales que reciben tratamiento antipsicótico.

En contraste, otro análisis post hoc patrocinado por AstraZeneca (como es habitual, con pacientes reclutados en estudios de trastorno bipolar I y II) sugería que la quetiapina era superior al placebo en el mejoramiento de los síntomas debidos a estados depresivos asociados a trastorno bipolar I y II.³⁷

Luces y sombras de los estudios clínicos recientes con risperidona

Durante los últimos 23 meses se publicaron tres estudios sobre el uso de risperidona en pacientes bipolares. El objetivo primario del primer estudio, diseñado a doble ciego, fue comparar los efectos del inicio del tratamiento con risperidona y quetiapina en las funciones cognitivas en sujetos con formas estables de este trastorno.³⁸ Ambas drogas fueron usadas en dosis relativamente bajas. El estudio, costeado por Ortho-McNeil Janssen Scientific Affairs, sugería que la iniciación del tratamiento con risperidona estaba asociada con menos efectos adversos cognitivos inmediatos y una menor intensidad en la somnolencia, en comparación con la quetiapina, pero no se brindó información sobre la eficacia general de ambos antipsicóticos.

En el segundo estudio, la monoterapia con risperidona, en dosis de 0.5-4 mg/día durante 8 semanas de tratamiento, no fue más efectiva que el placebo para reducir los síntomas de ansiedad en pacientes bipolares estables con crisis de angustia o trastorno de ansiedad generalizada como procesos concomitantes.³⁹

El tercer estudio estuvo centrado en la comparación de la continuidad del tratamiento estándar (estabilizadores del estado de ánimo más medicación antipsicótica oral) con el cambio a risperidona inyectable de larga acción.⁴⁰ El trabajo no presentó información relevante, como el tipo y las dosis utilizadas de los estabilizadores del estado de ánimo. Los pacientes que se mantuvieron en el grupo control y continuaron con la medicación oral antipsicótica recibieron muy bajas dosis de la droga (las dosis medias de quetiapina, olanzapina y risperidona fueron, respectivamente: 352.3 ± 309.5, 8 ± 6.5, y 1.4 ± 0.5 mg). La principal conclusión de este estudio fue la falta de beneficios significativos de la risperidona inyectable de larga duración comparada con la continuación de antipsicóticos orales.

Luces y sombras de los estudios clínicos recientes con ziprasidona

Durante los últimos dos años sólo se ha hecho disponible un pequeño estudio de casos diagnosticados como trastorno bipolar resistente al tratamiento en los que se usó ziprasidona.⁴¹ El hallazgo más relevante de este estudio fue que las altas dosis de esta droga (hasta 480 mg/día) pueden ser efectivas y bien toleradas en pacientes que no han respondido a tratamientos convencionales.

Discusión

Diversos investigadores continúan señalando el papel de los ASG en el tratamiento de las diferentes condiciones clínicas que caracterizan el trastorno bipolar.

Como tratamiento para la fase maníaca aguda, recientemente se ha manifestado que existen "pruebas sólidas" que apoyan el uso de risperidona, olanzapina, quetiapina, ziprasidona y aripiprazol.⁴² Desafortunadamente, la información del articulo previo⁷y la de éste no parecen justificar dicha opinión. De hecho, nada se ha aclarado acerca de la eficacia del aripiprazol, la risperidona y la ziprasidona, tanto por vía oral o, cuando está disponible, por vía intramuscular. En general, drogas más baratas (Tabla 6), como lorazepam, haloperidol o litio, en algunos casos también caracterizadas por una mejor tolerancia, pueden ser útiles en pacientes bipolares durante sus fases maníacas agudas. Podría interpretarse que dos estudios (que demostraron que la olanzapina y la quetiapina podrían ser superiores al litio para mejorar los síntomas relacionados con la manía) avalan la eficacia de ambas drogas como agentes antimaníacos. Sin embargo, en ambas investigaciones se permitieron niveles séricos mínimos de litio de 0.6 mEq/l o menores, aunque se ha demostrado de manera concluyente que se requieren niveles séricos de litio superiores a 0.6-0.75 mEq/l para que los pacientes con predomino de síntomas maníacos se beneficien.³⁶

Con respecto a la depresión bipolar, la afirmación (fundada en dos estudios a doble ciego controlados con placebo, de corto plazo) de que la monoterapia con quetiapina debería ser considerada como una opción de primera línea para el tratamiento agudo de la depresión bipolar ha tenido un fuerte impacto.⁴³ Las variadas y graves limitaciones de esos estudios ya han sido señaladas;⁷ durante los últimos dos años se ha conocido incluso sólo un estudio post hoc sobre el uso de quetiapina en esta fase específica del trastorno bipolar. Este análisis (que provee resultados contradictorios entre la depresión bipolar I y II) investigó un aspecto marginal de la totalidad de la estrategia farmacológica, como es el mejoramiento en la calidad de vida. Además, hasta ahora sólo un pequeño número de estudios aleatorizados a doble ciego, controlados con placebo (todos patrocinados por los fabricantes y analizados en otro artículo⁷) sugieren la eficacia de la olanzapina, sola o combinada con fluoxetina, en el tratamiento de la depresión bipolar.^44,45 Ninguno de los tratamientos incrementó el riesgo de presentar síntomas maníacos. El perfil de eventos adversos de la monoterapia con olanzapina resultó similar al encontrado en informes anteriores (que también incluían un aumento significativo de peso y en los niveles séricos de glucosa⁴⁶), mientras que el perfil de seguridad de la combinación de olanzapina-fluoxetina fue similar al de la olanzapina sola, excepto por una mayor tasa de reacciones adversas gastrointestinales (como se esperaba). A la luz de estas consideraciones, el valproato, el litio y la combinación de litio con imipramina son potencialmente costo-efectivas y deben ser consideradas como el tratamiento de referencia para los pacientes bipolares en fase depresiva.⁴⁷

Para el tratamiento preventivo, la información revisada demuestra que los ASG no han reemplazado al litio como el tratamiento estándar. El ácido valproico y la carbamazepina (esta última no aprobada por la FDA para su uso en trastornos bipolares) pueden ser también eficaces, mientras que la lamotrigina parece ser efectiva para la depresión pero no para la manía. Aun más, los tratamientos combinados que incluyen ASG no mostraron ventajas claras sobre las combinaciones menos costosas en aumentar el tiempo entre recaídas o en reducir su número.

Conclusiones

Los estudios recientes son cualitativa y cuantitativamente insuficientes para lograr superar las prevenciones con respecto a la seguridad y eficacia de los ASG en pacientes con trastornos bipolares. Por consiguiente, esta clase de drogas debería ser considerada como tratamiento de cuarta línea en todas las diferentes fases que caracterizan la evolución de este trastorno, dado que deberían ser tenidas en cuenta sólo en el caso de falta de respuesta al tratamiento con estabilizadores del estado de ánimo clásicos, antidepresivos o antipsicóticos de primera generación. Sin embargo, hasta ahora, entre los ASG debería preferirse la olanzapina, a pesar de sus limitaciones con respecto a la seguridad, porque esta droga aun muestra el número más alto de estudios bien diseñados con hallazgos tranquilizadores en cuanto a su eficacia. Por lo tanto, luego de dos años de la publicación del artículo "Antipsicóticos atípicos en trastorno bipolar: más sombras que luces",⁷ aun nos vemos obligados a concluir que "la canción sigue siendo la misma".⁴⁸

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