TRATAMIENTO CON BOSENTANO EN UNA PACIENTE CON SINDROME DE EISENMENGER: EXPERIENCIA DURANTE DIECIOCHO MESES

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TRATAMIENTO CON BOSENTANO EN UNA PACIENTE CON SINDROME DE EISENMENGER: EXPERIENCIA DURANTE DIECIOCHO MESES

Se describen los resultados de la experiencia terapéutica a largo plazo con bosentano en una paciente con síndrome de Eisenmenger.

Autor
Ángela Flox Camacho
Columnista Experto de SIIC

Institución del autor
Hospital Universitario "12 de Octubre", Madrid, España

Coautores
Pilar Escribano Subías* Verónica Suberviola Sanchez-Caballero* María José Ruiz Cano*
Licenciada en Medicina y Cirugía, Madrid, España*

Clasificación en siicsalud
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Primera edición en siicsalud
4 de octubre, 2010

Caso clínico

TRATAMIENTO CON BOSENTANO EN UNA PACIENTE CON SINDROME DE EISENMENGER: EXPERIENCIA DURANTE DIECIOCHO MESES

(especial para SIIC © Derechos reservados)

Introducción
Los pacientes con hipertensión pulmonar y síndrome de Eisenmenger constituyen un subgrupo especial. El bosentano, un antagonista de los receptores de endotelina de administración oral, demostró mejorar la clase funcional y calidad de vida de estos sujetos. Describimos nuestra experiencia con bosentano, a largo plazo, en una enferma con síndrome de Eisenmenger.

Caso clínico
Mujer de 28 años que consultó en el servicio de Urgencias de nuestro hospital por fiebre, odinofagia y tos. Tenía diagnóstico de comunicación interventricular con hipertensión pulmonar (HTP) grave desde los 13 meses. Ingresó en la Unidad de Hipertensión Pulmonar para estudio. Como antecedente se le había realizado un estudio hemodinámico que demostró HTP grave a nivel sistémico por aumento de resistencias arteriolares: presión sistólica en arteria pulmonar (AP): 118 mm Hg; presión diastólica: 72 mm Hg; presión media: 88 mm Hg; saturación en AP, 67% y sistémica de 87%. Al no descender las resistencias pulmonares con oxigenoterapia al 100%, se consideró a la paciente no subsidiaria de cirugía. A los 11 años, fue valorada en Harefield (Inglaterra) para trasplante cardiopulmonar, siendo desestimada por escoliosis grave, no corregida. A la anamnesis, refería desde la infancia disnea compatible con clase funcional II de la NYHA, sin clínica de insuficiencia cardíaca derecha, síncopes o palpitaciones, con cianosis intensa, central y periférica. En ocasiones sufría episodios de hemoptisis de escaso volumen, así como frecuentes infecciones respiratorias. Esta situación le había permitido mantener una calidad de vida que ella consideraba aceptable, habiendo realizado estudios universitarios y trabajando hasta el momento de la consulta. En los meses previos al ingreso se produjo un lento y progresivo deterioro de la clase funcional, con disnea de esfuerzos mínimos a moderados (clase III de la NYHA). Al examen físico se encontraba afebril, bien hidratada y nutrida, con llamativa cianosis central y acra, taquipneica. La presión arterial era de 110/50 mm Hg. La presión venosa yugular estaba elevada 4 a 5 centímetros sobre el ángulo de Louis. La auscultación cardíaca era rítmica, con cuarto tono derecho y soplo pansistólico en el borde esternal izquierdo bajo y segundo tono reforzado en foco pulmonar. La auscultación pulmonar revelaba murmullo vesicular conservado, sin estertores. El abdomen era blando, depresible y no doloroso, sin masas palpables ni visceromegalias. No tenía edemas en miembros inferiores. Tras ingresar en nuestra unidad, se realizó estudio pronóstico completo, hemodinámico y analítico, para determinar la mejor opción terapéutica.

ECG: ritmo sinusal a 90 lpm, eje derecho. Dilatación de aurícula derecha (AD) y crecimiento de ventrículo derecho (VD).

Radiografía de tórax: importante escoliosis con convexidad a la derecha, que distorsiona la silueta cardíaca. Índice cardiotorácico ligeramente aumentado. Campos pulmonares sin infiltrados ni signos de insuficiencia cardíaca. Disminución de la trama vascular periférica.

Radiografía de abdomen: importante escoliosis con convexidad hacia la izquierda.

Ecografía abdominal: dentro de la normalidad.

Hemograma al ingreso: hematíes: 10 200 000/mm³; hemoglobina: 20 g/dl; hematocrito: 67%; volumen corpuscular medio (VCM): 64.6 fl; hemoglobina corpuscular media (HCM): 17.7 pg; concentración de hemoglobina corpuscular media (CHCM), 29.9 g%; plaquetas, 162 000/mm³; leucocitos, 10 300/mm³ (neutrófilos, 82%; linfocitos, 11%; monocitos, 6%; eosinófilos, 0.2%; basófilos, 0.2%).

Hemograma al alta: hematíes: 9 570 000/mm³; hemoglobina: 18.9 g/dl; hematocrito: 67%; VCM: 70 fl; HCM: 19.8 pg; CHCM: 28.2 g%; leucocitos, 5 700/mm³, con fórmula leucocitaria normal; plaquetas, 87 000/mm³.

Bioquímica: glucemia: 66 mg/dl; lactato deshidrogenasa: 360 U/l; creatininemia: 0.82 mg/dl; proteínas totales: 7.92 g/l; albúmina: 4.19 g/l; bilirrubina total: 1.24 mg/dl; AST: 20 UI/l; ALT: 16 UI/l; gamma glutamil transpeptidasa: 14 mUI/l; fosfatasa alcalina: 80 U/l; sodio: 144 mEq/l; potasio: 4.4 mEq/l. Hormonas tiroideas normales. Orina normal.

Perfil férrico: hierro: 57 µg/dl; ferritina: 10 ng/ml; transferrina: 429 mg/dl; TIBC: 605 µg/dl; porcentaje de aturación de transferrina: 9%.

Espirometría: capacidad vital: 2.64 l (67% del valor teórico); volumen residual (VR): 0.62 l (41% del valor teórico); capacidad pulmonar total (CPT): 3.26 l (60% del valor teórico); RV/CPT: 67%; capacidad vital forzada (FVC): 2.64 l (68% del valor teórico); volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV₁): 2.06 l (61% del teórico); FEV₁/FVC: 78.2% (91%); PEF, 5.91 (80.4% del valor teórico); saturación basal de oxígeno, 65%; prueba de difusión con monóxido de carbono: 5.59 l (57% del valor teórico); KCO, 1.36 l (75% del valor teórico). Compatible con restricción respiratoria moderada.

Gasometría arterial basal: pH: 7.42; pCO₂: 31 mm Hg; pO₂: 32 mm Hg; bicarbonato: 20 mmol/l; saturación de O₂: 64%.

Ecocardiograma (figura 1): ventrículo izquierdo no dilatado (diámetro diastólico: 43 mm) con función sistólica normal. Ventrículo derecho (VD) no dilatado, hipertrofiado (pared libre, 12 mm), con hipocinesia moderada. Aurícula derecha (AD) no dilatada. Amplia comunicación interventricular membranosa (20 mm), sin detectarse gradiente ni flujo preferencial a su través. Vena cava inferior no dilatada con colapso inspiratorio normal. AP ligeramente dilatada (24 mm). Ausencia de derrame pericárdico. Insuficiencia pulmonar moderada (II/IV). No se pudo estimar la presión sistólica pulmonar por ausencia de insuficiencia tricuspídea.

Cateterismo derecho (vía femoral derecha): saturación de O₂ en aorta, 70%; en AP, 75%. Presión media en la AD: 5 mm Hg; presión sistólica del VD: 125 mm Hg; presión sistólica en la AP: 130 mm Hg; presión diastólica: 70 mm Hg; presión media: 95 mm Hg. La presión capilar pulmonar media era de 10 mm Hg.

Holter de 24 horas: ritmo sinusal, sin arritmias.

Prueba de los 6 minutos: 310 metros recorridos. Saturación de O₂inicial del 51% y final del 35%.

Las pruebas descritas confirmaron la existencia de una amplia comunicación interventricular membranosa con HTP grave a nivel sistémico, característica del síndrome de Eisenmenger, con presiones de llenado normales en cavidades izquierdas y derechas y buena función sistólica biventricular. Como datos de mal pronóstico se destacaban la importante limitación funcional, la baja saturación de oxígeno basal y la marcada desaturación con el ejercicio, secundarias a su cardiopatía y a la presencia de restricción respiratoria moderada en el contexto de escoliosis de columna dorsolumbar. Se plantearon a la paciente las distintas opciones terapéuticas disponibles: prostaciclina en sus diversas vías de administración (intravenosa continua, inhalada y subcutánea) versus bosentano, decidiéndose por este fármaco. La dosis inicial fue de 62.5 miligramos cada 12 h, que toleró sin datos de compromiso hemodinámico secundario a caída de resistencias sistémicas ni desaturación arterial de oxígeno. La infección respiratoria se trató con cefuroxima. Durante el ingreso y al alta se mantuvo oxigenoterapia a 3 litros/minuto durante 16 h diarias. Al hallarse poliglobulia importante con microcitosis asociadas a ferropenia, se indicaron suplementos orales de hierro. La paciente continúa en nuestra Unidad su seguimiento ambulatorio, que hasta el momento es de 18 meses. Un mes luego de iniciar la terapia con bosentano continuaba estable, en clase III de la NYHA y saturación de O₂ de 63%. Las transaminasas eran normales, con lo que se duplicó la dosis de bosentano. Los controles posteriores se realizaron cada 3 meses. En cada uno se llevó a cabo evaluación clínica, hemograma y bioquímica sanguínea (perfil hepático y férrico), saturación de O₂ y, semestralmente, prueba de los 6 minutos y ecocardiograma transtorácico. En los meses siguientes presentó una clara mejoría funcional subjetiva (clase II de la NYHA), de la saturación arterial de O_2, que llegó al 77%, y de la distancia recorrida en la prueba de los 6 minutos (figura 2). Los ecocardiogramas se mantienen sin cambios y las transaminasas, normales. No se aprecian otros efectos secundarios. Tras iniciar el tratamiento con hierro, el incremento del hematocrito (hasta el 72%) con síntomas de hiperviscosidad obligó a realizar una sangría. Posteriormente, la poliglobulia se controló sin requerir nuevas sangrías.

Discusión
El síndrome de Eisenmenger se define como la presencia de una comunicación sistémico-pulmonar, intracardíaca o aortopulmonar, con cortocircuito bidireccional o predominante de derecha a izquierda secundario a una gran resistencia o hipertensión vascular pulmonar.¹ Los cambios histopatológicos en los vasos pulmonares son indistinguibles de los hallados en la HTP idiopática. El riesgo de evolución a este síndrome depende de la localización del defecto (más frecuente en las comunicaciones intraventriculares y en el ductus arterioso persistente que en las comunicaciones interauriculares) y del tamaño del cortocircuito.² La evolución de estos enfermos es lenta, con mejor supervivencia que la de aquellos con HTP idiopática. Entre las opciones terapéuticas disponibles, la prostaciclina demostró su eficacia en estos pacientes,³ aunque no está exenta de complicaciones dada la complejidad de sus formas de administración. El bosentano es un antagonista oral de los receptores A y B de endotelina 1, potente vasoconstrictor, cuyas concentraciones plasmáticas y receptores están aumentados en los pacientes con síndrome de Eisenmenger.⁴ El bosentano disminuye las resistencias vasculares, inincrementa el gasto cardíaco y mejora la clase funcional y la capacidad de ejercicio en pacientes con HTP idiopática o asociada con enfermedades del colágeno.^5,6 Se publicaron pequeñas series de pacientes con Eisenmenger gravemente sintomáticos que recibieron bosentano y, recientemente, se presentaron los resultados del ensayo Breathe-5. En éste se comparó bosentano con placebo en 51 pacientes con síndrome de Eisenmenger en clase funcional III, durante 16 semanas. La evolución de los pacientes tratados fue favorable, las resistencias pulmonares disminuyeron, la capacidad de ejercicio y la clase funcional mejoraron, lo que se traduce en un aumento de su calidad de vida. Estos efectos son explicables por una disminución del cortocircuito derecha-izquierda, que aumenta el flujo pulmonar y secundariamente la saturación arterial de oxígeno, sin que disminuyan significativamente las resistencias sistémicas. Aunque estos enfermos tienen más riesgo de disfunción hepática que otros casos de hipertensión pulmonar, el bosentano demostró ser seguro. Además, no se precisa la hospitalización para el inicio y progresivo aumento de las dosis.^7-10 La buena evolución de nuestra paciente y la ausencia de efectos secundarios mayores concuerdan con la escasa experiencia descrita hasta ahora en la bibliografía. El bosentano se perfila como un fármaco seguro y bien tolerado en los pacientes gravemente sintomáticos con síndrome de Eisenmenger, mejorando su clase funcional con escasos efectos secundarios.

Las autoras no manifiestan "conflictos de interés".

Enviar correspondencia a:
Ángela Flox Camacho, Hospital Universitario "12 de Octubre" Unidad de Hipertensión Pulmonar, Insufiencia Cardíaca y Trasplante Cardíaco, 28032, Madrid, España,
e-mail: angelaflox@gmail.com

Bibliografía del caso clínico
1. Wood P. The Eisenmenger syndrome or pulmonary hipertensión with reversed central shunt. Br Med J 1958; 2:701-9.
2. Simonneau G, Nazzareno G, Rubin LJ, et al. Clinical classification of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2004; 43:5S-12S.
3. Humbert M, Sitbon O, Simonneau G. Treatment of pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2004; 351:1425-36.
4. Bolger AP, Sharma R, Li W, et al. Neurohormonal activation in adults with congenital heart disease: evidence of the chronic heart failure syndrome. Circulation 2002; 106:92-9.
5. Sitbon O, Badesch DB, Channick RN, et al. Effects of the dual endothelin receptor antagonist bosentán in patients with pulmonary hipertension: a 1-year follow-up study. Chest 2003; 124:247-254.
6. Rubin LJ, Badesch DB, Barst RJ, et al. El bosentán therapy for pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2002; 346:896-903.
7. Christensen D, McConnell M, Book WM, Mahle WT. Initial experience with bosentan therapy in patients with the Eisenmenger syndrome. Am J Cardiol 2004; 94:261-263.
8. Gatzoulis M, Rogers P, Li W, et al. Safety and tolerability of bosentan in adults with Eisenmenger physiology. Int J Cardiol 2005; 98(1):147-51.
9. Apostolopoulou SC, Manginas A, Cokkinos DV, Rammos S. Effect of the oral endothelina antagonist bosentán on the clinica, exercise, and haemodynamic status of patients with pulmonary arterial hypertension related to congenital heart disease. Heart 2005; 9:1447-52.
10. Galiè N, Beghetti M, Gatzoulis M, et al. Breathe-5: bosentán improves hemodynamics and exercise capacity in the first randomized placebo-controlled trial in Eisenmenger physiology. Chest 2005; 128:496S.

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