INVESTIGAN LOS EFECTOS INDEPENDIENTES Y COMBINADOS DE LA ACTIVIDAD FÍSICA Y LA METFORMINA SOBRE LA SENSIBILIDAD A LA INSULINA EN INDIVIDUOS CON PREDIABETES

La realización de actividad física aumenta la sensibilidad a la insulina en individuos con prediabetes.

Diabetes Care 35(1):131-136

Autores:
Malin SK, Gerber R, Chipkin SR, Braun B

Institución/es participante/s en la investigación:
University of Louisville Employee Health

Título original:
Independent and Combined Effects of Exercise Training and Metformin on Insulin Sensitivity in Individuals with Prediabetes

Título en castellano:
Los Efectos Independientes y Combinados de la Actividad Física y la Metformina sobre la Sensibilidad a la Insulina en Individuos con Prediabetes

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
2.58 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Diabetología  Nutrición  Educación Médica  Farmacología  Medicina Familiar  Medicina Interna

Introducción
Antes de padecer diabetes manifiesta, la mayoría de las personas pasa varios años en una condición intermedia llamada prediabetes, que se define por la presencia de intolerancia a la glucosa (IG), glucemia alterada en ayunas (GAA) o la combinación de ambas condiciones. Aproximadamente 79 millones de personas en los EE.UU. tienen prediabetes y están en riesgo de presentar diabetes tipo 2.
Sin embargo, tanto la modificación del estilo de vida como el uso de metformina (un fármaco hipoglucemiante) pueden reducir el paso de prediabetes a diabetes tipo 2. La combinación de ejercicio con metformina puede ser más eficaz que el tratamiento farmacológico solo.
El objetivo de este estudio fue determinar el efecto de la combinación de ejercicio físico con el uso de metformina (E+M) sobre la sensibilidad a la insulina en individuos con prediabetes, en comparación con otras opciones de tratamiento.
Materiales y métodos
Los expertos seleccionaron 32 individuos sanos con IG y los asignaron aleatoriamente para recibir placebo (PL), metformina (M), ejercicio físico más placebo (E+PL) o E+M (n = 8 para cada grupo). La sensibilidad a la insulina se midió antes de la intervención y después de 12 semanas de tratamiento con cualquiera de las estrategias asignadas.
Los criterios de inclusión fueron: sujetos no fumadores, con un peso corporal estable (< 5% de cambio de peso en los últimos 3 meses), sin enfermedades cardiovasculares ni diabetes y sin contraindicaciones para el uso de metformina. Se excluyeron los individuos que ingerían suplementos dietéticos o medicamentos que pudieran afectar la sensibilidad a la insulina. Las características de los participantes se describen en la Tabla 1.
Para determinar si los posibles participantes cumplían con el criterio de inclusión de la intolerancia a la glucosa se llevó a cabo una prueba por vía oral de tolerancia a la glucosa. Aquellos participantes que a las 2 horas tuvieron concentraciones de glucemia entre 7.8 mmol/l y 11.1 mmol/l (140 mg/dl a 199 mg/dl) fueron incluidos. También se incluyeron los participantes con GAA, que se define como la concentración de glucosa en ayunas entre 5.5 mmol/l y 6.9 mmol/l (100 mg/dl a 125 mg/dl), y aquellos con ambas condiciones (GAA más IG).
En un diseño a doble ciego, se distribuyeron aleatoriamente los comprimidos de metformina o placebo. Se instruyó a los participantes que los ingirieran con alimentos para minimizar los posibles efectos secundarios. Los sujetos comenzaron el tratamiento con 500 mg/día de metformina. La dosis se incrementó hasta alcanzar una dosis de 2 000 mg/día en la semana 4. Los participantes mantuvieron esta dosis durante las últimas 8 semanas del protocolo de 12 semanas.
El ejercicio físico consistió en sesiones supervisadas de 60 a 75 minutos, 3 días a la semana. Los sujetos realizaron ejercicio aeróbico y de resistencia. Las pruebas de laboratorio realizadas fueron: el consumo máximo de oxígeno (VO₂ pico), la oxidación de carbohidratos y la determinación sérica de glucosa, lactato, insulina, péptido C y ácidos grasos no esterificados (AGNE).
Resultados
Los participantes de los grupos M y E+M redujeron su peso corporal en aproximadamente 4 kg en comparación con los participantes de los grupos PL (p < 0.05) y E+PL (p = 0.07). Si bien los sujetos de los grupos E+M y E+PL lograron reducir su grasa corporal (p < 0.01), no hubo efecto alguno sobre la grasa central, específicamente (p = 0.056). Los individuos que recibieron E+PL aumentaron su masa libre de grasa en comparación con los que recibieron PL (p < 0.02). Sólo los sujetos de los grupos E+M y E+PL aumentaron su VO₂ pico (p < 0.05) (Tabla 1).
Las concentraciones de insulina en ayunas fueron entre un 13% y un 25% más bajas después de las tres intervenciones (p < 0.05) sin diferencias significativas entre sí. Tanto E+M como E+PL redujeron las concentraciones de péptido C en ayunas (p < 0.05), a diferencia de M y PL que no lo hicieron. Las concentraciones de glucemia en ayunas y la oxidación de hidratos de carbono no se modificaron con ninguna de las estrategias terapéuticas evaluadas. La sensibilidad a la insulina se incrementó con el uso de M, E+PL y E+M (p < 0.05).
La síntesis hepática de glucosa en ayunas no varió con ninguno de los tratamientos asignados. La sensibilidad hepática a la insulina, definida como la supresión de la síntesis hepática de glucosa en ayunas, también se vio afectada. Las concentraciones de AGNE en ayunas disminuyeron con el uso de E+PL y aumentaron con E+M (p < 0.02). Sin embargo, ninguna de las estrategias logró modificar la supresión de AGNE inducida por insulina. El aumento del VO₂ pico y la pérdida de peso se asociaron con una mayor sensibilidad a la insulina.
Conclusiones
Contrariamente a la hipótesis inicial de los autores, el agregado de metformina no acentuó los efectos del ejercicio físico sobre la sensibilidad global a la insulina en este grupo de personas con prediabetes. De acuerdo con un estudio previo de ejercicio intenso, el agregado de metformina podría mitigar la respuesta al entrenamiento solo. Las inconsistencias en la información pueden estar relacionadas con las variables de resultado evaluadas en los diferentes trabajos. En los estudios que no informan efectos aditivos de la metformina y el ejercicio (incluido el presente ensayo), una de las principales variables estudiadas es la sensibilidad a la insulina. En contraste, en los estudios que sugieren efectos aditivos de ambas estrategias, suelen tomarse como objetivos principales la pérdida de peso y la respuesta a la prueba por vía oral de tolerancia a la glucosa. Las diferencias en los resultados entre los diversos estudios también están probablemente relacionadas con los efectos de la metformina y el ejercicio sobre los diferentes tejidos. La sensibilidad a la insulina da cuenta principalmente de la absorción de glucosa en el músculo esquelético, mientras que la tolerancia a la glucosa refleja además las contribuciones de la síntesis hepática de glucosa.
Los expertos encontraron previamente que el tratamiento con metformina a corto plazo inhibe la regulación positiva de la proteinquinasa activada por AMP y la sensibilidad a la insulina después de una sesión de ejercicio de intensidad moderada. Si el tratamiento habitual con metformina no mejora la estimulación de la proteinquinasa activada por AMP lograda con el entrenamiento, cabría esperar pocos efectos aditivos. Para probar esta teoría es necesario realizar mediciones directas de la actividad de la proteinquinasa activada por AMP.
De acuerdo con los resultados de otros estudios, existe una fuerte relación entre la pérdida de peso y el aumento de la sensibilidad a la insulina. En el presente estudio, los tratamientos con M y E+M produjeron una pérdida de 4 kg de peso, mientras que el tratamiento con E+PL no tuvo ningún efecto en este sentido. No obstante, más allá de las diferencias en la pérdida total de peso, los participantes de los grupos que recibieron E+M y E+PL perdieron cantidades similares de grasa corporal total y central. Hay una clara relación entre reducción de la grasa corporal, la grasa visceral central y una mayor sensibilidad a la insulina. Las pérdidas equivalentes de grasa corporal pueden explicar parcialmente por qué las estrategias con E+M y E+PL produjeron incrementos notables en la sensibilidad a la insulina a pesar de que en el grupo E+PL no se registró una pérdida importante de peso.
En un estudio previo, el agregado de metformina a una sola sesión de ejercicio aumentó las concentraciones plasmáticas de AGNE, que podrían reducir la sensibilidad a la insulina. En el presente estudio, sin embargo, el agregado de metformina a la actividad física no elevó las concentraciones de AGNE, aunque fueron mayores en ayunas. Es posible que el incremento de los AGNE en ayunas se relacione con la inhibición del aumento de la sensibilidad a la insulina cuando se combina metformina con ejercicio físico.
La inclusión de personas con diferentes subtipos de prediabetes puede haber aumentado la variabilidad interindividual. El efecto inhibitorio del agregado de metformina a la actividad física (E+M, que varió entre el 25% y el 30%) en comparación con las estrategias M y E+PL tiene una relevancia clínica potencial y vale la pena tenerlo en cuenta, aunque no haya sido estadísticamente significativo (p < 0.50). La respuesta a las tres intervenciones se acentuó en los individuos con hiperglucemia en ayunas. Sobre la base de estos hallazgos y otros resultados similares en estudios más amplios, los investigadores aseguran que sería de gran utilidad estudiar los efectos de E+M en los diferentes subgrupos de prediabetes para comprender mejor los efectos de la hiperglucemia en ayunas.
En resumen, la realización de actividad física aumenta la sensibilidad a la insulina en individuos con prediabetes, mientras que el agregado de metformina al ejercicio regular no acentúa las mejorías en este parámetro. Si bien las sesiones de ejercicio intenso pueden aumentar la sensibilidad a la insulina durante un máximo de 48 horas, los efectos a largo plazo del tratamiento combinado no están claros. De todos modos, a pesar de la ausencia de efectos aditivos sobre la sensibilidad a la insulina, la combinación de metformina con actividad física puede ser una estrategia potencialmente útil para prevenir la transición de prediabetes a diabetes.