Introducción

La rufinamida es un agente con propiedades anticonvulsivas, estructuralmente no relacionado con los fármacos antiepilépticos (FAE) actualmente disponibles. En 2005, la Food and Drug Administration (FDA) de los Estados Unidos aprobó el uso de este agente como terapia adyuvante para las convulsiones de inicio parcial con generalización secundaria o sin ésta en los adultos y adolescentes de 12 años o más, y como tratamiento adyuvante de las convulsiones asociadas con el síndrome de Lennox-Gastaut en los niños de 4 años o más.

La rufinamida parece tener un papel preferencial en los síndromes epilépticos generalizados, como el síndrome de Lennox-Gastaut y en diversas encefalopatías epilépticas, como el síndrome de West y el síndrome de Doose. Diversos estudios con no más de 60 enfermos refirieron índices de eficacia del 11% al 20.4% para la rufinamida, utilizada como terapia adyuvante en las convulsiones parciales en adultos y adolescentes. Globalmente, el índice de respuesta fue del 23%. En un estudio de seguimiento de la misma serie, los desenlaces más desfavorables se observaron en los pacientes con convulsiones parciales (11.8%), luego de 18 meses.

Por el contrario, en un estudio retrospectivo en 77 enfermos con diversos síndromes de epilepsia refractaria (48 de ellos tratados con rufinamida como terapia adyuvante), el índice más elevado de respuesta se refirió en los enfermos con epilepsias focales criptogénicas (83.3%); el índice fue similar en las convulsiones tónico-atónicas y las convulsiones parciales (48.6% y 46.7%, respectivamente). Sin embargo, en el estudio, sólo 12 pacientes presentaban epilepsia focal criptogénica. La rufinamida fue particularmente útil en los pacientes con convulsiones de origen en el lóbulo frontal, incluso en los enfermos con encefalopatía multifocal epiléptica. En el presente estudio de diseño abierto se refieren los resultados del uso de la rufinamida como terapia adyuvante en una amplia serie de niños, adolescentes y adultos con epilepsia refractaria criptogénica o epilepsia focal sintomática.

Pacientes y métodos

Los pacientes fueron reclutados en 6 centros de Italia y una institución de Alemania que brindan asistencia a niños y adolescentes con epilepsia. Se incluyeron enfermos de 3 años o más, con diagnóstico de epilepsia criptogénica o epilepsia focal sintomática refractaria al tratamiento previo con, al menos, tres FAE utilizados aisladamente o en combinación. Además, los enfermos debían haber presentado más de una convulsión por mes en los 6 meses previos al estudio, y debían estar tratados por lo menos con un FAE (no más de 3). Todos los pacientes fueron sometidos a estudios por imágenes; se registró el número de episodios convulsivos.

La frecuencia, el tipo y la duración de las convulsiones se definieron según la International League against Epilepsy Classification of Seizures, en tanto que para la epilepsia focal se aplicaron los criterios diagnósticos de la International League Against Epilepsy. Los enfermos fueron observados durante un período inicial de 6 meses, el cual pudo reducirse a la mitad en los casos que presentaban episodios convulsivos casi todos los días.

Antes del inicio de la terapia adyuvante con rufinamida se tomaron muestras de sangre para la determinación del recuento de glóbulos rojos, glóbulos blancos y plaquetas y para la determinación de los niveles de transaminasas, gamma glutamil transpeptidasa, urea, glucosa, protrombina y tiempo de tromboplastina, fibrinógeno, colesterol total, triglicéridos, hormonas tiroideas y FAE. También se realizó estudio bioquímico de orina. En todos los enfermos se realizó electroencefalograma en reposo y durante el sueño y electrocardiograma.

Una vez finalizado el período de observación se agregó rufinamida al tratamiento de base, en dosis inicial de 10 mg/kg en dos dosis diarias, con aumentos de 10 mg/kg por día cada tres días aproximadamente, hasta la dosis máxima de 1000 mg diarios en los niños de 3 años o más y peso corporal < 30 kg. En los enfermos tratados con ácido valproico, la rufinamida se indicó en dosis máximas de 600 mg diarios, ya que la depuración del fármaco se reduce considerablemente en los enfermos, y sobre todo en los niños, tratados simultáneamente con ácido valproico. En los pacientes de 30 kg a < 50 kg, la rufinamida pudo administrarse en dosis de hasta 1800 mg diarios, mientras que en los enfermos de 50.1 a 70 kg y en los pacientes de más de 70.1 kg pudieron utilizarse hasta 2400 y 3200 mg diarios de rufinamida, respectivamente. Durante el estudio, la dosis de la rufinamida y otros FAE pudo modificarse según la eficacia y los efectos adversos; en caso de necesidad se incorporaron drogas de rescate.

Durante la fase de aumento de la dosis de rufinamida, los enfermos fueron controlados semanalmente; posteriormente, los controles se realizaron cada 3 meses. La eficacia se determinó a partir de la frecuencia basal de convulsiones (en las 4 semanas previas al comienzo del tratamiento con rufinamida), respecto de la frecuencia registrada en las últimas 4 semanas de observación. La respuesta al tratamiento se estableció mediante la frecuencia de las convulsiones: control, en los enfermos con remisión del 100%; disminución del 50% al 99% en el número de convulsiones; disminución del 25% al 49% y agravamiento cuando el número o la gravedad de las convulsiones aumentó en 25% o más, respecto de los registros basales. Las comparaciones estadísticas se realizaron con pruebas de chi al cuadrado o de Fisher, según el caso. Los valores de p < 0.05 se consideraron estadísticamente significativos.

Resultados

Los análisis finales se realizaron en 40 varones y 28 mujeres de 3 a 63 años (19.9 años en promedio, mediana de 16 años); 28 pacientes (41.2%) presentaban epilepsia criptogénica y 40 enfermos (58.8%) tenían epilepsia focal sintomática.

La epilepsia tenía una duración de 2 a 50 años (15.6 años en promedio; mediana de 12.5), la frecuencia basal de las convulsiones fue de 1 por mes (n: 2), 1 a 5 por semana (n: 6), 1 a 10 por día (n: 42) y más de 10 por día en 18 pacientes. El seguimiento se prolongó durante 6 a 52 meses (10.4 ± 10.29 meses, mediana de 8 meses).

Treinta enfermos (44.1%) presentaban epilepsia frontal, 26 pacientes (38.2%) tenían epilepsia temporal, 7 sujetos (10.3%) tenían epilepsia occipital, en tanto que otros 7 pacientes presentaban epilepsia parietal. Un total de 34 y 54 pacientes presentaban convulsiones focales complejas y convulsiones tónico-clónicas generalizadas secundarias, respectivamente (en ocasiones, de manera combinada). La dosis promedio de mantenimiento de rufinamida fue de 27.8 mg/kg (± 10.6; mediana de 27.6 mg).

El 30.9% de los pacientes (n: 21) presentó una reducción de los episodios convulsivos de 50% a 99%, pero ningún enfermo presentó remisión completa. Doce pacientes (17.6%) tuvieron una disminución de 25% a 49%, mientras que en 30 enfermos (44.1%), la frecuencia de las convulsiones no se modificó. En cinco pacientes, la epilepsia se agravó; en todos los casos la epilepsia comenzó en el lóbulo temporal y el tratamiento con rufinamida se interrumpió en el transcurso de 4 semanas.

La respuesta a la rufinamida fue mejor en los pacientes con convulsiones de inicio en el lóbulo frontal (51.6%) y en los enfermos con convulsiones tónico-clónicas con generalización secundaria (50%; p = 0.003). No se observaron correlaciones entre la eficacia de la rufinamida y la frecuencia de convulsiones en el período basal, la duración de la enfermedad, la edad por debajo o por encima de los 18 años, la etiología de la enfermedad (criptogénica, respecto de sintomática, e hipóxica/isquemia o hemorrágica, respecto de la asociada con malformaciones), la gravedad del retraso psicomotor, las anormalidades en el examen neurológico y la dosis diaria de rufinamida. Se observó una mejor respuesta (reducción de las convulsiones en 50% a 99%) en los enfermos en quienes la rufinamida se agregó al tratamiento de base con un FAE (62.5%), en comparación con la terapia de base con dos o tres FAE (19.2% y 32.3%, respectivamente), y cuando la terapia de base incluyó ácido valproico, en combinación con FAE no inductores enzimáticos.

El 32.3% (n: 22) de los enfermos refirieron efectos adversos; los vómitos fueron la manifestación secundaria referida con mayor frecuencia (apareció precozmente durante la fase de aumento de la dosis y se controló mediante la disminución de ésta). Un enfermo presentó vómitos al recibir 2400 mg diarios de rufinamida (32 mg/kg), motivo por el cual el tratamiento se interrumpió. Globalmente, los efectos adversos fueron leves y transitorios (desaparecieron en el transcurso de las primeras semanas de terapia). Los niveles séricos de los otros FAE en general no se modificaron, luego del agregado de rufinamida. Los estudios de laboratorio se mantuvieron normales durante el tratamiento con rufinamida.

Discusión y conclusiones

En el presente estudio multicéntrico, de tipo abierto, el agregado de rufinamida a la terapia antiepiléptica de base redujo la frecuencia global de los episodios convulsivos, en los enfermos con convulsiones focales refractarias criptogénicas o sintomáticas. Sin embargo, luego del seguimiento promedio de 10.4 meses, ningún paciente presentó remisión total. La respuesta al tratamiento con rufinamida fue más favorable en los pacientes con convulsiones frontales, en comparación con los enfermos con convulsiones de origen en los lóbulos parietales o el lóbulo occipital. Asimismo, las convulsiones tónico-clónicas con generalización secundaria fueron las que mejor respondieron al tratamiento con rufinamida, y la respuesta fue más pronunciada en los pacientes que utilizaban ácido valproico como terapia de base. Se sabe que el ácido valproico se asocia con incrementos de los niveles séricos de rufinamida, especialmente en la población pediátrica.

Ocho de 13 enfermos sintomáticos con una reducción de las convulsiones > 50% tenían episodios de origen en el lóbulo frontal; tres pacientes presentaban un trastorno de migración cortical o anormalidades genéticas y en sujeto tenía síndrome de Rasmussen.

La incidencia de efectos adversos fue del 30%, similar a la referida en estudios previos, de 25% a 55%; la sedación, los vómitos y las cefaleas fueron los efectos adversos más comunes asociados con el tratamiento con rufinamida. Sin embargo, en general, el perfil de tolerabilidad fue favorable, ya que la mayoría de los efectos adversos fue de intensidad leve y de corta duración.

En conclusión, el agregado de rufinamida al tratamiento de base con FAE fue eficaz en los pacientes con convulsiones focales refractarias y síndromes epilépticos generalizados; los índices más altos de respuesta se observaron en los enfermos con síndromes epilépticos generalizados, como el síndrome de Lennox-Gastaut y otras encefalopatías epilépticas. Se destaca la eficacia de la rufinamida en las convulsiones de inicio en el lóbulo frontal con generalización secundaria. En general, la rufinamida se toleró bien; sin embargo, se requieren estudios a largo plazo para establecer con precisión la eficacia y seguridad del tratamiento adyuvante con rufinamida.