Introducción

Habitualmente, los intentos repetidos de fertilización in vitro (FIV) se limitan a 3 o 4 transferencias embrionarias (3 transferencias embrionarias sin éxito se conocen como fracaso repetido en la implantación), sobre la base de datos de hace 20 años, cuando aún no se utilizaba la inyección intracitoplasmática de espermatozoides (ICSI, por su sigla en inglés), que indicaron un descenso en la tasa de nacidos vivos después del cuarto ciclo. Con el advenimiento de la transferencia de un único embrión y la eficacia de la transferencia de embriones congelados en los últimos 10 a 15 años, surgió el concepto de que la tasa de nacimientos vivos debería calcularse por cada ciclo de estimulación ovárica iniciado que incluye a las transferencias subsiguientes de embriones frescos y congelados.

El objetivo de este estudio fue determinar si los ciclos repetidos de FIV continúan aumentando la probabilidad de tener un nacimiento vivo. El ciclo de FIV se definió como el inicio del tratamiento con la estimulación ovárica y todas las transferencias embrionarias resultantes, tanto con embriones frescos como con embriones congelados. Específicamente, se determinaron las tasas de nacidos vivos dentro de cada ciclo así definido y las tasas acumuladas a lo largo de todos los ciclos, la variación de estas tasas según la edad y el tipo de tratamiento y la asociación entre los ovocitos recuperados en un ciclo y la tasa de nacidos vivos en ciclos subsiguientes.

Métodos

Los datos sobre todos los tratamientos de reproducción asistida (TRA) en el Reino Unido entre el 1 de enero de 2003 y el 30 de junio de 2013 se obtuvieron de la UK Human Fertilisation and Embryology Authority (HFEA). Se relacionaron los datos de los ciclos de FIV de cada mujer con los datos de los nacimientos. Un recién nacido vivo se definió como los nacidos después de las 24 semanas de gestación, con supervivencia superior al mes. Se consideró un ciclo de FIV como el inicio de la estimulación ovárica y todas las transferencias resultantes, fueran de embriones frescos o congelados. La tasa de nacimientos vivos dentro de un ciclo se definió como la probabilidad de un nacimiento vivo a partir de la estimulación ovárica que incluyó todas las transferencias resultantes, tanto de embriones frescos como congelados. La tasa acumulada de nacidos vivos se definió como la probabilidad de nacimientos a partir de todos los ciclos.

A partir de los datos de la HFEA se obtuvo información sobre la edad, el tipo de tratamiento (donación de ovocitos, donación de esperma, ICSI), los ovocitos recuperados y otras características de la pareja.

Se calcularon las tasas de nacimientos vivos dentro del primer ciclo y los subsiguientes hasta 9 ciclos que resultaron en un nacimiento vivo, con una aproximación normal para construir los intervalos de confianza del 95% (IC). Las estimaciones de las tasas acumuladas de nacimientos vivos hasta el ciclo 9 se determinaron con el método de Kaplan-Meier, con la aproximación de Greenwood para calcular los IC. Las tasas de nacidos vivos por ciclo de FIV y las tasas acumuladas de nacidos vivos a lo largo de todos los ciclos se consideraron para toda la cohorte de mujeres, por edad y tipo de tratamiento. Se estimaron las tasas acumuladas de nacidos vivos óptimas, ajustadas por el pronóstico, y conservadoras. Se consideró como una buena tasa de nacidos vivos por cada transferencia embrionaria una de 20%. 

Resultados

La cohorte analizada consistió en 257 398 ciclos en 156 947 mujeres, con una edad promedio al comienzo del tratamiento de 35 años (rango intercuartílico 32-38 años, rango 18-55 años) y una mediana de la duración de la infertilidad de 4 años (rango intercuartílico 2-6 años, rango < 1-29 años).

En todas las mujeres, la tasa de nacidos vivos para el primer ciclo fue del 29.5% (IC: 29.3% a 29.7%). Esta tasa permaneció por encima del 20% por cada ciclo hasta el cuarto ciclo. Después del primer ciclo, hubo 110 614 mujeres (70.5% de toda la cohorte) que no consiguieron un nacido vivo. De ellas, 37 704 (34.1%) interrumpieron el tratamiento y 72 910 (65.9%) tuvieron por lo menos un ciclo más. La tasa acumulada de nacidos vivos continuó en aumento hasta el noveno ciclo, con una tasa acumulada de nacimientos vivos ajustados por el pronóstico del 65.3% (IC: 64.8% a 65.8%) en el ciclo 6. Las tasas acumuladas de nacidos vivos óptimas (78%) y ajustadas por la edad (76.7%) fueron similares, mientras que las conservadoras fueron inferiores (46.8%).

En mujeres de menos de 40 años que utilizaron sus propios ovocitos (133 379 mujeres, 85% de la cohorte), la tasa de nacidos vivos para el primer ciclo fue del 32.3% (IC: 32% a 32.5%) y permaneció por encima del 20% hasta el cuarto ciclo. Luego de 6 ciclos, las tasas acumuladas de nacidos vivos ajustadas por el pronóstico fueron del 68.4% (IC: 67.8% a 68.9%), las óptimas del 80.3% (IC: 79.5% a 81%) y las conservadoras del 50.7% (IC: 50.5% a 51%). Para las mujeres de entre 40 y 42 años, la tasa de nacidos vivos para el primer ciclo fue del 12.3% (IC: 11.8% a 12.8%), mientras que con 6 ciclos las tasas acumuladas ajustadas por el pronóstico fueron del 31.5% (IC: 29.7% a 33.3%), las óptimas del 41.5% (IC: 38% a 44.9%) y las conservadoras del 19.2% (IC: 18.5% a 19.8%). Para las mujeres mayores de 42 años, todas las tasas en cada ciclo fueron inferiores al 4% (hubo muy pocos nacidos vivos como para calcular los IC).

La utilización de donación de óvulos eliminó el efecto de la edad. En efecto, independientemente de la edad, las mujeres que utilizaron ovocitos donados lograron tasas de nacidos vivos dentro de cada ciclo del 29.6% o más para todos los ciclos hasta el noveno y, después de 6 ciclos, tasas acumuladas de nacimientos vivos ajustadas por el pronóstico del 86.7% (IC: 85.2% a 88.3%), óptimas del 91.7% (IC: 90.3% a 93.1%) y conservadoras del 75.5% (IC: 74.0% a 77.1%).

Las mujeres cuya infertilidad se relacionó con el factor masculino y que no se trataron con ICSI o donación de esperma tuvieron tasas inferiores de nacidos vivos que las que no tuvieron infertilidad de causa masculina. El tratamiento con ICSI o donación de esperma anuló esta diferencia.

En las mujeres menores de 40 años con pocos ovocitos recuperados en el primer ciclo, se encontró un beneficio con la realización de ciclos subsiguientes, con tasas de nacimientos vivos en el segundo y tercer ciclos superiores al 20%.

Las mujeres menores de 40 años consiguieron tasas acumuladas de nacidos vivos después de 5 o 6 ciclos similares a las registradas en las que concibieron naturalmente dentro de 12 ciclos menstruales; aunque en las sometidas a FIV, 5 ciclos tomaron una mediana de 2 años.

Discusión y conclusión

Según los autores, el suyo es el primer estudio que utilizó los datos de las transferencias de embriones frescos y congelados para obtener las estimaciones de las tasas de nacimientos vivos dentro de cada ciclo de estimulación ovárica para FIV y las tasas acumuladas de nacidos vivos para los ciclos repetidos de estimulación. La tasa acumulada a lo largo de los ciclos aumentó hasta el noveno ciclo para toda la cohorte, las mujeres menores de 40 años que utilizaron ovocitos propios y las que utilizaron ovocitos donados, independientemente de la edad. También se incrementaron hasta el octavo o noveno ciclo en las mujeres de entre 40 y 42 años que utilizaron sus propios ovocitos, mientras que en aquellas mayores de 42 años la probabilidad de éxito fue baja y la tasa de nacidos vivos no parece aumentar más allá del cuarto o quinto ciclo. En las mujeres que utilizaron ovocitos donados, la edad de la receptora no se relacionó con el éxito. En los casos en los cuales la infertilidad fue de origen masculino, el tratamiento con ICSI o donación de esperma mejoró la probabilidad de éxito, con tasas acumuladas que aumentaron hasta el octavo o noveno ciclo, mientras que sin estos tratamientos, las tasas fueron inferiores a las de las mujeres con otras causas de infertilidad. En las mujeres menores de 40 años con pocos ovocitos recuperados en el ciclo previo, se encontró un beneficio con la realización de ciclos subsiguientes. Las mujeres menores de 40 años consiguieron tasas acumuladas de nacidos vivos después de 5 o 6 ciclos similares a las informadas en las que concibieron naturalmente dentro de 12 ciclos menstruales, aunque en las sometidas a FIV, 5 ciclos tomaron una mediana de 2 años.

En conclusión, en las mujeres del Reino Unido sometidas a FIV la tasa acumulada de nacidos vivos ajustada por el pronóstico después de 6 ciclos fue del 65.3%, con variaciones por edad y tipo de tratamiento. Estos hallazgos avalan la eficacia de repetir el número de ciclos de FIV más allá de los 3 o 4.