Introducción

El levetiracetam es un anticonvulsivante de segunda generación. La formulación de liberación inmediata fue aprobada en los EE.UU. en 1999 como terapia adyuvante para las convulsiones parciales en adultos con epilepsia. En 3 ensayos clínicos multicéntricos, aleatorizados, a doble ciego y controlados con placebo, que incluyeron más de 900 pacientes, se confirmó que esta formulación de levetiracetam es eficaz y bien tolerada. Actualmente, está aprobada en más de 60 países. Recientemente, se diseñó una formulación de liberación prolongada para una sola toma diaria del compuesto, y en voluntarios sanos se informó que la dosis de 1000 mg en ayunas es bioequivalente a dos dosis de 500 mg de levetiracetam de liberación inmediata, separadas por 12 horas.

En un ensayo clínico, multicéntrico, aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo, que analizó la formulación de liberación prolongada de levetiracetam en pacientes de 12 a 70 años como terapia adyuvante de las convulsiones parciales, refractarias a tratamientos previos, se observó que esta fue eficaz y bien tolerada. En 2008, la Food and Drug Administration estadounidense aprobó el uso de la formulación de liberación prolongada como terapia adyuvante en pacientes de 16 años o más con convulsiones parciales. En 2012 se realizó un estudio multicéntrico, aleatorizado, a doble ciego y controlado, en el que los individuos con este tipo de convulsiones, sin control adecuado de los episodios luego del uso de uno o dos anticonvulsivantes, recibieron monoterapia con levetiracetam de liberación prolongada, en dosis de 1000 mg o 2000 mg, una vez por día. La tasa de abandono asociada con el uso de la segunda dosis fue significativamente menor cuando se realizó una comparación histórica, por lo que se concluyó que el tratamiento fue eficaz. Se ofreció a los participantes que completaron el estudio que continuaran en una fase abierta de seguimiento, diseñada para evaluar la seguridad a largo plazo de esta intervención. El objetivo del presente artículo fue informar los resultados del estudio de la fase de continuación.

Métodos

Se realizó un seguimiento a largo plazo de los pacientes incluidos en un ensayo clínico aleatorizado y a doble ciego, con controles históricos, sin control adecuado de las convulsiones parciales. Los participantes recibieron 1000 mg o 2000 mg de levetiracetam una vez por día. Inicialmente, el fármaco se tituló por 2 semanas (1000 mg en la primera semana y la misma dosis o el doble en la segunda, en cuatro comprimidos con fármaco activo o dos con placebo), y en las siguientes 6 semanas las dosis de los otros anticonvulsivantes se redujeron progresivamente mediante procedimientos estandarizados, hasta que se eliminaron del esquema de tratamiento. Los participantes recibieron monoterapia con levetiracetam por 10 semanas y se les ofreció la posibilidad de continuar la fase de seguimiento prolongado o bien abandonar el estudio, luego de una semana de reducción progresiva de la dosis del compuesto.

El tratamiento se interrumpió en todos los individuos en los que se hubiera duplicado la frecuencia de las convulsiones parciales en cualquier período de 4 semanas, en comparación con el momento previo al ingreso al estudio o ante la duplicación de la mayor frecuencia en 2 días consecutivos. El tratamiento también se discontinuó en los sujetos que presentaron convulsiones generalizadas (ausentes en los 6 meses previos a la aleatorización), status epilepticus o prolongación o empeoramiento de la duración o la frecuencia de las convulsiones.

Todos los participantes incluidos en la fase de seguimiento a largo plazo recibieron 2000 mg diarios de levetiracetam de liberación prolongada. En las 2 primeras semanas, la dosis se mantuvo estable, pero si esta era mal tolerada, se permitió su reducción. Además, fue posible, de ser necesario, el agregado de otros anticonvulsivantes, excepto por felbamato o compuestos herbales. Los pacientes fueron seguidos con consultas la primera semana y en las semanas 2, 14, 26, 38, 50, 74 y 98, con una adicional de discontinuación del fármaco, 2 semanas luego de la última dosis, de ser necesaria. El tratamiento se interrumpió en los participantes que retiraron el consentimiento informado, ante la falta o la pérdida de eficacia o la aparición de efectos adversos graves, ante la presencia de desviaciones importantes en el protocolo y en caso de pérdida en el seguimiento.

Todos los pacientes incluidos en la fase de seguimiento a largo plazo cumplieron los criterios de inclusión y exclusión de la fase previa: edad de 12 a 75 años y convulsiones parciales sin control adecuado de las crisis con el tratamiento previo (2 a 40 episodios cada 4 semanas en las 8 semanas antes de la evaluación, a pesar del uso de uno a dos anticonvulsivantes en dosis estables por 4 semanas o más antes de la consulta de evaluación). En los pacientes tratados previamente con dos anticonvulsivantes se requirió que la dosis del segundo agente incluido en el esquema fuera como máximo la mitad de la dosis indicada habitualmente en los EE.UU. Solo se permitió que participaran mujeres en edad reproductiva si utilizaban métodos anticonceptivos aceptados. Todos los pacientes debieron firmar un consentimiento informado, que requería su comprensión y la capacidad de adhesión al protocolo, además de completar diarios para registrar los efectos adversos.

Fueron excluidas las embarazadas o en período de lactancia; los pacientes con status epilepticus en los 6 meses previos, con pseudoconvulsiones, series de crisis en las 8 semanas previas al inicio del estudio o enfermedades agudas o crónicas graves; también fueron excluidos los individuos en tratamiento con benzodiazepinas, fenobarbital, primidona, felbamato, neurolépticos o compuestos herbales y quienes realizaran estimulación del nervio vago o dietas cetogénicas.

Se permitió la administración de otros compuestos que afectaran el sistema nervioso central si las dosis habían permanecido estables por 4 semanas antes de la primera consulta, y el uso de anticonceptivos hormonales si el esquema había sido el mismo durante al menos 3 meses antes del inicio del estudio.

También fueron excluidos los pacientes con antecedentes de sensibilidad al levetiracetam, con episodios recidivantes de psicosis, trastornos afectivos graves, intentos de suicidio, problemas digestivos que afecten la absorción del anticonvulsivante o mala adhesión al tratamiento, o que presentaran cuadros clínicos o quirúrgicos que interfieran con su participación.

La seguridad y la tolerabilidad se evaluaron en función de la aparición de efectos adversos totales y graves emergentes del tratamiento, el número de embarazos, los signos vitales de los participantes, los informes de electrocardiograma y laboratorio clínico y los resultados del examen físico y neurológico. La eficacia se analizó en función de la freceuncia de convullsiones parciales, la tasa de retención en la monoterapia, la proporción de pacientes que logró no presentar convulsiones, y el uso de medicaciones concomitantes.

Resultados

En la fase de seguimiento se incluyeron 190 pacientes: 49, 59, 56 y 26 reclutados en centros de México, Polonia, Rusia y los EE.UU., respectivamente. En 189 individuos se contó con información sobre seguridad y eficacia; 166 sujetos (87.4%) completaron esta fase. El tratamiento se interrumpió en 5 pacientes por efectos adversos; en 5, por violación del protocolo; en 7, porque retiraron el consentimiento informado (no relacionado con falta de eficacia) y, en otros 7, por otras causas. Ningún paciente abandonó el estudio por falta de eficacia ni se perdió en el seguimiento. El 99.5%, 94.7%, 76.3%, 51.6%, 26.3%, 10.5% y 1.1% de los pacientes recibieron tratamiento con la formulación de levetiracetam de liberación prolongada durante 0.5, 3.5, 6.5, 9.5, 12.5, 18.5 y 24.5 meses, en ese orden.

La media de edad de los participantes fue de 33.4 años; 58.4% eran mujeres; el 79.4% era caucásico y el 61.6% requirió un anticonvulsivante en forma concomitante, de manera permanente o como tratamiento de rescate, principalmente carbamazepina, ácido valproico o lamotrigina en el 21.1%, 20.0% y 15.3% de los casos, respectivamente.

Al finalizar el estudio (2 semanas luego de la última dosis administrada como parte del protocolo), el 40.0% de los participantes informó que utilizaba levetiracetam de liberación prolongada como monoterapia o tratamiento adyuvante. La media de la dosis de este compuesto durante el período de seguimiento fue de 2131 mg diarios, en tanto que el 65.6% de los individuos recibió entre 2000 mg y 3000 mg diarios.

Ciento veintiséis pacientes informaron un efecto adverso o más durante el tratamiento, especialmente cefalea (13.8% de los individuos); en general, de gravedad leve a moderada. Cinco pacientes comunicaron 6 efectos adversos que provocaron el abandono del tratamiento: convulsiones, psicosis, ahogamiento, embarazo, embarazo con dspositivo anticonceptivo y posterior aborto inducido. Cincuenta y ocho sujetos (30.7%) manifestaron efectos adversos relacionados con el tratamiento; solo la somnolencia se observó en el > 5% (n = 13) de los participantes. El 11.6% de los participantes informó efectos adversos graves; las convulsiones fueron el más frecuente (2.1%), seguidas por parálisis postictal, afasia, psicosis, toxicidad por anticonvulsivantes y convulsiones generalizadas (un caso cada una). Solo 4 participantes (2.1%) informaron efectos adversos graves relacionados con la droga en estudio. Se produjo un fallecimiento por ahogo durante el estudio, pero se consideró no relacionado con el tratamiento. El 13.8% de los participantes informó, en total, 35 efectos adversos psiquiátricos, especialmente insomnio, depresión y ansiedad (9, 5 y 4 casos, respectivamente). El insomnio fue leve y se resolvió antes de la finalización del estudio. La intensidad de la depresión fue leve en 4 casos y moderada en el restante (2 casos leves se resolvieron durante el estudio), mientras que la ansiedad fue leve en todos los casos, y resuelta durante la investigación. Otros cuadros psiquiátricos observados fueron nerviosismo, trastornos del sueño, alteraciones en el estado de ánimo, temor (2 casos cada uno), agitación, sueños alterados, ideación suicida, psicosis, otros trastornos mentales, fuga de ideas, nictofobia e ira (un caso cada uno).

Dos pacientes informaron embarazo: el primero, luego de 129 días del inicio del tratamiento y, el segundo, después de 234 días (no se consideraron eventos relacionados con la medicación).

No se observaron efectos clínicamente importantes sobre los parámetros de laboratorio, los signos vitales, el examen físico o neurológico o los registros del electrocardiograma.

La mediana de la normalización de la frecuencia de las convulsiones parciales al inicio del estudio a corto plazo fue de 1.38 cada 7 días, en tanto que en la primera consulta de seguimiento a largo plazo fue de 0.50 (entre 0.00 y 0.36). Ciento setenta y un pacientes comenzaron la fase de seguimiento con monoterapia con levetiracetam de liberación prolongada; dos tercios continuaron con este esquema por 12 meses, y la mitad, por 18 meses. En el 19.4% de los participantes no se detectaron convulsiones después de 6 meses y, en el 16.3% de los casos, luego de 12 meses, aún en monoterapia con levetiracetam. La media del porcentaje de días sin convulsiones en los pacientes que recibieron levetiracetam (como monoterapia o tratamiento adyuvante) entre la primera consulta y la segunda fue del 85.7%, y la media del porcentaje de días sin convulsiones fue de 89.6% a 100.0% en todos los otros intervalos entre consultas. No hubo ausencia completa de crisis, durante todo el período de tratamiento.

Discusión y conclusiones

Uno de los desafíos principales del tratamiento de la epilepsia consiste en el control eficaz de las convulsiones parciales en ausencia de efectos adversos inaceptables. El objetivo del presente estudio multicéntrico, abierto y de seguimiento fue evaluar la seguridad y la tolerabilidad a largo plazo del uso de una formulación de liberación prolongada de levetiracetam en pacientes sin control adecuado de las convulsiones parciales mediante otros anticonvulsivantes, luego de la monoterapia con levetiracetam a corto plazo. Después de 5.5 a 24.6 meses de esta intervención se observó que este compuesto fue bien tolerado como monoterapia o en combinación con otros anticonvulsivantes, con un perfil de efectos adversos similar al informado previamente. La tasa de abandono por efectos adversos fue del 2.6% (menor al comunicado en estudios anteriores, de entre 3.5% y 5.3%, incluso con el empleo de dosis menores); el efecto más frecuentemente relacionado con la interrupción del tratamiento fue el embarazo. Los efectos adversos psiquiátricos más comunes fueron el insomnio y la depresión, pero no se hallaron alteraciones en el examen neurológico relacionadas con el tratamiento.

Si bien se permitió que los pacientes recibieran otros anticonvulsivantes en forma concomitante, dos tercios mantuvieron la monoterapia con levetiracetam durante 12 meses y casi la mitad, por 18 meses; no se informaron convulsiones en el 16.3% y 5.9% de los pacientes que siguieron esta estrategia, en esos momentos, respectivamente.

Los autores afirman que la monoterapia con levetiracetam de liberación prolongada se asoció con el mantenimiento del control de las convulsiones durante un período extendido en algunos casos.

Una de las limitaciones de este estudio fue la gran heterogeneidad de la muestra, puesto que se incluyeron individuos expuestos a distintas dosis de levetiracetam, a diversos anticonvulsivantes y a diferentes tiempos de tratamiento.

Según los investigadores, la monoterapia parece útil en el tratamiento de la epilepsia no solo por la eficacia sino porque se asocia con mejores adhesión terapéutica y calidad de vida, menos efectos adversos, mayor facilidad de uso y evitación de interacciones farmacocinéticas o farmacodinámicas potencialmente perjudiciales.

Los autores concluyen que la formulación de liberación prolongada de levetiracetam es bien tolerada a largo plazo como monoterapia o en tratamiento combinado con otros anticonvulsivantes en pacientes sin control adecuado de las convulsiones parciales. En algunos casos, la monoterapia fue eficaz para controlar las convulsiones durante un tiempo extendido.