Introducción

La mediana de supervivencia de los pacientes con cáncer colorrectal avanzado (CCRA) aumentó de 10 a 12 meses con los regímenes de quimioterapia con 5-fluorouracilo solamente a más de 24 meses con la adición de los tratamientos con oxaliplatino/irinotecán y los anticuerpos monoclonales. Entre estos últimos se incluyen el anticuerpo contra los receptores del factor de crecimiento epidérmico (anti-EGFR, epidermal growth factor receptor) como el cetuximab y el panitumumab, y el anticuerpo contra el factor de crecimiento del endotelio vascular (anti-VEGF, vascular endothelial growth factor) bevacizumab. Estos agentes demostraron un beneficio en la supervivencia libre de progresión (SLP) y en la supervivencia global (SG), en comparación con la quimioterapia aislada.

Los protoncogenes del sarcoma de la rata (RAS) se encuentran involucrados en la transmisión de las señales extracelulares que regulan el crecimiento y la supervivencia celular. Son frecuentes las mutaciones en el oncogén viral Kirsten del sarcoma de la rata (KRAS) en el CCRA, con una frecuencia que alcanza el 40%. Ciertas mutaciones somáticas de este oncogén, como por ejemplo la de los codones 12 y 13 del exón 2, conducen a la activación constitucional de la vía de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK). La presencia de estas mutaciones se asocia con una pérdida de la eficacia de los fármacos anti-EGFR en la terapéutica del CCRA. En los últimos 10 años, se ha convertido en parte del tratamiento convencional realizar la detección de estas mutaciones. En contraste, las mutaciones del neuroblastoma de la rata (NRAS) son infrecuentes en el CCRA (2.2%). Además, se informó un efecto predictivo negativo para la respuesta del CCRA ante la presencia de otras mutaciones del oncogén RAS. Entre éstas se incluyen mutaciones del KRAS en otros exones, como el exón 3 y el 4, y en el NRAS, en los exones 2, 3 y 4. Un estudio mostró un beneficio en el uso de panitumumab en combinación con quimioterapia FOLFOX (5-fluorouracilo, leucovorina, oxaliplatino), en comparación con quimioterapia aislada. Estos datos fueron apoyados por los resultados de dos estudios. No existe un marcador que pueda predecir la respuesta del uso del bevacizumab en el tratamiento del CCRA.

Una vez establecida la superioridad de la combinación de quimioterapia con el uso de anticuerpos mononucleares frente a la quimioterapia aislada, se debe establecer cuál de los anticuerpos monoclonales y cuál esquema quimioterápico es mejor. Entre los esquemas de quimioterapia disponibles para el CCRA se encuentran el FOLFOX y el FOLFIRI (5-fluorouracilo, leucovorina, ácido folínico e irinotecán). Los datos provenientes de tres ensayos clínicos indicaron la superioridad del tratamiento con anti-EGFR en cuanto a la tasa de respuesta objetiva (TRO). La SLP es similar para las terapias de primera línea con anti-VEGF o anti-EGFR. Los resultados del estudio Multicenter Randomized Trial Evaluating FOLFIRI Plus Cetuximab Versus FOLFIRI Plus Bevacizumab in First Line Treatment of Metastatic Colorectal Cancer (FIRE-3) y del Randomized Phase II Study of mFOLFOX6 With Either Panitumumab or Bevacizumab as First-Line Treatment in Patients With Unresectable Wild-Type KRAS Metastatic Colorectal Cancer (PEAK) indican una mayor supervivencia asociada con el uso de fármacos anti-EGFR como tratamiento de primera línea, en comparación con los agentes anti-VEGF. Esto se comprobó principalmente al realizar un análisis extensivo del RAS. Sin embargo, no se observó una diferencia significativa entre estos anticuerpos monoclonales en el estudio Cancer and Leukemia Group (CALGB)/SWOG 80405. Los autores consideran que es poco probable que se realice otro ensayo clínico aleatorizado en el futuro para responder a este interrogante y que pueda esclarecer los resultados conflictivos de estos estudios.

El objetivo de la presente revisión fue evaluar los datos disponibles provenientes de estudios aleatorizados para comparar los tratamientos de primera línea con fármacos anti-EGFR y anti-VEGF con respecto a la TRO, la SLP y la SG en pacientes con CCRA. 

Material y métodos

Se realizó la búsqueda en las bases de datos de Medline, PubMed y EMBASE para identificar los estudios publicados pertinentes. No se impusieron restricciones a la búsqueda.

Se incluyeron ensayos clínicos en fase II/III, aleatorizados, que compararon un fármaco anti-EGFR con un agente anti-VEGF, ambos en combinación con esquemas de quimioterapia de FOLFOX o FOLFIRI, como tratamiento de primera línea en pacientes con CCRA.

Se consideraron los siguientes términos para la búsqueda: "bevacizumab o anti-VEGF", "cetuximab o panitumumab o anti-EGFR", "cáncer colorrectal" y "quimioterapia'' en cualquier combinación. Se consideraron sólo los artículos que tuvieran disponible el texto completo en inglés.

También se realizaron búsquedas de forma manual de los resúmenes de las principales congresos de oncología desde enero de 2013. Dos de los autores revisaron de forma independiente los títulos y los resúmenes de las reuniones y acordaron los artículos a revisar. La última búsqueda se realizó el 20 de octubre 2014. Se seleccionaron los artículos más relevantes según los criterios de inclusión. No se tomaron en cuenta informes de casos, editoriales, cartas al editor, estudios retrospectivos o de revisión.

Se realizó un metanálisis mediante el modelo de efectos aleatorizados basado en el método de DerSimonian y Laird.

Resultados

Se evaluaron los resultados de 3 estudios aleatorizados con los datos de un total de 2 014 participantes. Uno de los ensayos se trató de un estudio en fase II y los otros 2, de ensayos en fase III.

Se observó que en los sujetos sin mutación del KRAS, la TRO fue superior en los pacientes que recibieron como terapia de primera línea un agente anti-EGFR. Este efecto fue aun más importante en los individuos con una evaluación extensa del oncogén RAS en los cuales no se detectaron tampoco las mutaciones menos habituales, como las de los exones 3 y 4 del KRAS y de los exones 2, 3 y 4 del NRAS.

No se observaron diferencias significativas en la SLP. Este resultado se mantuvo en forma independiente de la ausencia de mutaciones del KRAS o el RAS.

En los sujetos sin mutaciones del KRAS, la SG fue significativamente mayor en aquellos que recibieron como tratamiento de primera línea un fármaco anti-EGFR, en comparación con los pacientes que recibieron un agente anti-VEGF. Este efecto fue aun más notorio en los individuos sin mutaciones del RAS.

Discusión

Los autores refieren que éste es el primer estudio que evaluó el impacto global de la terapia anti-EGFR (cetuximab o panitumumab), en comparación con el esquema anti-VEGF (bevacizumab) como tratamiento de primera línea en pacientes con CCRA, con respecto a la TRO, la SLP y la SG.

Los resultados indicaron que la terapia de primera línea con anticuerpos monoclonales anti-EGFR mejoró tanto la TRO como la SG en comparación con la terapia anti-VEGF. No se observó un impacto significativo en la SLP.

La SG en el CCRA se incrementó en la última década. Se ha informado una supervivencia que ronda los 30 meses. Existen numerosos fármacos que se encuentran aprobados para el tratamiento del CCRA, y es sumamente importante determinar la mejor secuencia en la utilización de estos agentes. Por un lado, dado que cánceres avanzados como el de mama, riñón o colon se tratan como enfermedades crónicas, se sugiere que mientras los pacientes accedan a todas las terapéuticas activas, probablemente la secuencia de éstas no sea lo más importante. Por otro lado, se podría considerar que algunos sujetos podrían no acceder a opciones terapéuticas activas que se consideran de segunda o tercera línea, especialmente si presentan deterioro de su estado general. Además de esto, las tasas de respuesta, la SLP y la SG con las terapias de segunda o tercera línea suelen ser moderadas en comparación con las propias de los tratamientos de primera línea. Por este motivo, los autores refieren que se debería considerar iniciar el tratamiento con el agente más eficaz para garantizar que los pacientes reciban el máximo beneficio, en lugar de correr el riesgo de recibir tales fármacos activos en líneas posteriores de terapia.

Una actualización de los datos del estudio FIRE-3 en 2014 demostró una mejora en la TRO con la terapia anti-EGFR, en comparación con el tratamiento con anti-VEGF. Además, se observó una reducción del tamaño tumoral de manera temprana (disminución del 20% del tamaño tumoral a las 6 semanas de tratamiento) y un porcentaje mayor de reducción tumoral con la terapia anti-EGFR, en comparación con los fármacos anti-VEGF.

Un metanálisis también mostró una eficacia superior para la terapia anti-EGFR cuando se utilizó en combinación con un régimen que incluyó irinotecán, con respecto a un esquema quimioterápico con oxaliplatino.

Los resultados demuestran que se debe realizar una evaluación para detectar mutaciones del oncogén RAS en todos los pacientes con CCRA, con el fin de identificar a los sujetos que tienen menos probabilidades de beneficiarse de la terapia anti-EGFR. Se debe determinar la importancia de las mutaciones menos habituales del RAS (exones 3 y 4 del KRAS y exones 2, 3 y 4 del NRAS), tanto para el pronóstico como por sus repercusiones en la respuesta terapéutica, mediante estudios prospectivos. Sin embargo, dado que la incidencia de estas mutaciones es relativamente baja (entre el 10% y el 18%), puede ser necesaria su agrupación para evaluar su importancia como biomarcador. También será útil realizar el análisis del oncogén viral del sarcoma murino homólogo B1 (BRAF) para buscar las diferencias potenciales entre los grupos estudiados.

Los autores señalaron algunas limitaciones de la presente investigación. Los datos fueron extraídos de los estudios publicados y los resúmenes de reuniones. Además, se incluyó en este metanálisis un estudio que, al momento de la redacción del presente trabajo, no se encontraba publicado. De todas maneras, consideran poco probable encontrar diferencias una vez que dicho estudio sea publicado.

Conclusión

Los resultados de la presente investigación apoyan el uso de agentes anti-EGFR como terapia de primera línea para el CCRA, en pacientes sin mutaciones del oncogén RAS. Se observó un beneficio tanto en la TRO como en la SG; sin embargo, no se encontró diferencia en cuanto a la SLP.

Se deben aguardar los resultados de estudios adicionales que evalúen tanto la duración del tratamiento inicial como la terapia de segunda línea para determinar la mejor combinación de anticuerpos monoclonales y de esquema de quimioterapia.

Los autores consideran que las investigaciones futuras deberían centrarse en el perfil molecular detallado del CCRA mediante un análisis completo de los oncogenes RAS y BRAF, junto con otros biomarcadores predictivos de la respuesta a la terapia anti-VEGF.