LA TERAPIA CON METFORMINA REDUCE LA INCIDENCIA DE ACCIDENTE CEREBROVASCULAR

Taichung, Taiwán (Republica Nacionalista China) Con excepción de los enfermos con insuficiencia renal, la metformina representa el hipoglucemiante oral de primera línea en los enfermos con diabetes, en el contexto de la prevención del accidente cerebrovascular.

Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases 23(2):99-105

Autores:
Cheng YY, Leu HB, Kao CL

Institución/es participante/s en la investigación:
Taichung Veterans General Hospital

Título original:
Metformin-Inclusive Therapy Reduces the Risk of Stroke in Patients With Diabetes: A 4-Year Follow-Up Study

Título en castellano:
La Terapia que Incluye Metformina Reduce el Riesgo de Accidente Cerebrovascular en los Pacientes con Diabetes: Estudio con 4 Años de Seguimiento

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
2.69 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Diabetología  Farmacología  Atención Primaria  Bioquímica  Cardiología  Diagnóstico por Imágenes  Diagnóstico por Laboratorio  Endocrinología y Metabolismo  Epidemiología  Geriatría  Hematología  Medicina Familiar  Medicina Farmacéutica  Medicina Interna  Nefrología y Medio Interno  Neurología  Salud Pública

Introducción
La diabetes representa uno de los principales factores de riesgo de accidente cerebrovascular (ACV), la tercera causa de muerte entre los habitantes de Taiwán. Por este motivo, es de gran importancia conocer si algún agente hipoglucemiante se asocia con efectos neuroprotectores particulares. La metformina, recuerdan los autores, es una de las drogas más utilizadas en los enfermos con diabetes tipo 2; este fármaco reduce los niveles de glucemia mediante la reducción de la producción hepática de glucosa y el aumento de la captación de glucosa en los músculos periféricos. Los efectos de la metformina obedecen a la activación de la proteína quinasa activada por el adenosín monofosfato (AMPK). Se sabe que la activación de la AMPK se asocia con reducción de la inflamación vascular y con protección del endotelio, mediada por la óxido nítrico sintasa endotelial; por lo tanto, la metformina podría ser particularmente útil para evitar el ACV y las enfermedades cardiovasculares en general. En un modelo murino de ACV, el tratamiento con metformina durante 3 semanas redujo en forma sustancial el tamaño del infarto cerebral ocasionado por la oclusión de la arteria cerebral media.
Algunos estudios clínicos han evaluado los efectos de la metformina sobre la incidencia de ACV en los seres humanos. Por ejemplo, en el UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) se comprobó un beneficio moderado de la metformina sobre la incidencia de ACV cuando dicha complicación se analizó en forma separada. En cambio, la terapia con metformina no se asoció con diferencias significativas en los eventos cardiovasculares, considerados en forma global. Por el contrario, en el A Diabetes Outcome Progression Trial, los enfermos que recibieron gliburida presentaron un riesgo significativamente más bajo de eventos cardiovasculares, en comparación con los pacientes tratados con metformina o rosiglitazona; es de destacar, sin embargo, que la incidencia de ACV fue similar en los tres grupos de tratamiento. En los trabajos mencionados se comparó la influencia de la monoterapia con metformina u otros agentes, a pesar de que la mayoría de los enfermos con diabetes tipo 2 debe recibir más de un fármaco hipoglucemiante para lograr el control adecuado de la glucemia. Aunque las consecuencias de las terapias que incluyen metformina son especialmente importantes en este contexto, este aspecto hasta ahora no ha sido analizado. El objetivo de la presente investigación retrospectiva fue determinar si los posibles efectos neuroprotectores de la metformina persisten cuando esta droga se utiliza en combinación con otros hipoglucemiantes orales. Para ello, los autores utilizaron la información proporcionada por una amplia base de datos de Taiwán; los resultados, añaden, serían de gran influencia en términos del abordaje terapéutico óptimo de los enfermos diabéticos, de origen oriental.
Pacientes y métodos
Se aplicaron los datos del registro Taiwan National Health Research Institute, en el contexto del programa del Taiwan’s National Health Insurance (NHI), entre 1996 y 2006. Los datos, señalan los autores, reflejan bien el estado de salud de la población general del país.
El presente trabajo tuvo un diseño retrospectivo; se identificaron los enfermos con diagnóstico de diabetes, según la International Classification of Diseases, Ninth Revision, Clinical Modification, entre 1997 y 2006. Los sujetos diagnosticados antes de 1997 fueron excluidos con la finalidad de analizar únicamente los pacientes con enfermedad de reciente aparición. También se excluyeron aquellos pacientes con ACV antes del diagnóstico de diabetes y los sujetos con enfermedad renal crónica en cualquier momento del estudio, dado que la metformina no está indicada en los pacientes con insuficiencia renal. La muestra para el análisis abarcó 14 856 enfermos, 10 857 de los cuales recibieron metformina en al menos una ocasión, y 3 999 tuvieron prescripciones de otros hipoglucemiantes orales o insulina, pero sin indicación de metformina. Todos los participantes fueron seguidos durante 4 años luego del diagnóstico de diabetes. En los modelos con ajuste se consideraron la edad, el sexo, las enfermedades intercurrentes (presentes desde 6 meses antes del diagnóstico de diabetes), tales como hipertensión arterial, fibrilación auricular, enfermedad coronaria e hiperlipidemia, y los tratamientos concomitantes (terapia de reemplazo hormonal, antiagregantes plaquetarios, anticoagulantes y estatinas).
Durante el seguimiento se identificaron los enfermos internados por ACV, los pacientes con hallazgos específicos en los estudios de imágenes o con indicación prolongada de fármacos utilizados en el ACV isquémico y los participantes en programas de rehabilitación, posteriores al ACV.
Las características de los enfermos tratados con metformina y de los pacientes que no recibieron metformina se compararon con pruebas de chi al cuadrado; mediante curvas de Kaplan-Meier se determinó la incidencia acumulada de ACV (supervivencia libre de ACV). Se calcularon los hazard ratios (HR) para la terapia con metformina en los distintos subgrupos de pacientes.
Resultados
La edad promedio de los 10 857 enfermos tratados con metformina y de los 3 999 pacientes que no recibieron dicho fármaco fue de 57.33 y 61.78 años, respectivamente (p < 0.001). La dosis promedio de metformina fue de 1 030.22 mg, en tanto que, en promedio, la terapia fue de 3.87 años. Los pacientes diabéticos no tratados con metformina tendieron a ser de más edad y por lo general hombres; además, con mayor frecuencia presentaban hipertensión arterial, fibrilación auricular o enfermedad coronaria. Por ende, la probabilidad de tratamiento con antiagregantes plaquetarios y anticoagulantes tendió a ser más alta en los enfermos que no recibieron metformina. En cambio, no se registraron diferencias significativas entre las cohortes en términos de la frecuencia de hiperlipidemia y del uso de terapia de reemplazo hormonal.
Durante los 4 años de seguimiento se registraron 1 695 ACV: 994 entre los sujetos que recibían metformina y 701 eventos entre los pacientes que no fueron tratados con este agente. La incidencia de ACV fue significativamente más baja en el primer grupo que en el segundo (9.2% y 17.5%, respectivamente; p < 0.001). En el transcurso de los 4 años del seguimiento, los enfermos que recibieron metformina presentaron un riesgo sustancialmente más bajo de ACV, en comparación con los individuos que no fueron tratados con metformina (HR sin ajuste de 0.383; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 0.348 a 0.422; p < 0.001; Figura 1). En los modelos proporcionales de Cox, luego del ajuste según la edad, el sexo, la presencia de hipertensión arterial, fibrilación auricular, hiperlipidemia y enfermedad coronaria y los tratamientos concomitantes (antiagregantes plaquetarios, agentes cumarínicos, estatinas y estrógenos), la terapia que incluyó metformina se asoció con un menor riesgo de ACV en el futuro (HR ajustado de 0.468; IC 95%: 0.424 a 0.518; p < 0.001).
En análisis estratificados se evaluaron las asociaciones entre la utilización de metformina y el riesgo de ACV; la metformina persistió vinculada con un menor riesgo de ACV, independientemente de la presencia de hipertensión arterial, fibrilación auricular y enfermedad coronaria, de la edad avanzada, del sexo masculino y de la hiperlipidemia. La reducción del riesgo conferida por la metformina fue, incluso, más importante en los pacientes con riesgo basal más alto de ACV, por ejemplo en los pacientes de edad avanzada y en los enfermos con hipertensión arterial, fibrilación auricular, enfermedad coronaria o hiperlipidemia.
Discusión
El presente estudio retrospectivo demuestra, por primera vez, que el tratamiento con metformina protege contra la aparición de ACV en la población asiática. El beneficio fue incluso más importante en los sujetos con múltiples enfermedades intercurrentes y, por lo tanto, con mayor riesgo de ACV. En un metanálisis previo, la metformina y la pioglitazona redujeron sustancialmente el riesgo de eventos cardiovasculares, en tanto que las sulfonilureas y la rosiglitazona se vincularon con un mayor riesgo cardiovascular y de mortalidad. En cambio, el UKPDS 34 y el A Diabetes Outcome Progression Trial no revelaron alguna asociación importante entre el tratamiento con metformina y el riesgo cardiovascular. En este contexto, el American College of Physicians considera que la información todavía es insuficiente para establecer conclusiones definitivas. Sin embargo, el presente trabajo demostró categóricamente los beneficios asociados con la metformina, en términos de la protección del ACV. Los mecanismos involucrados en la neuroprotección serían múltiples, pero la activación de la AMPK, vinculada con la reducción de la apoptosis celular relacionada con el estrés oxidativo asociado con la hiperglucemia y con la mejora de la función del endotelio, así como el descenso del peso, la reducción de la presión arterial y el control de diversos factores metabólicos serían, sin duda, factores relevantes en este sentido. Debido a que la cohorte evaluada en la presente ocasión fue oriental, la aplicación de los hallazgos a las poblaciones occidentales deberá confirmarse en investigaciones futuras.
Conclusión
El ACV es una causa importante de mortalidad en los enfermos con diabetes. Además de las medidas generales de prevención, la prescripción de los tratamientos antidiabéticos más seguros representa un paso sustancial para prevenir la aparición de ACV. Los resultados del presente estudio sugieren que la terapia con metformina reduce a casi la mitad la incidencia de ACV; los beneficios son incluso más llamativos en los enfermos con mayor riesgo basal de ACV. Por lo tanto, concluyen los autores, excepto en los pacientes con insuficiencia renal, la metformina debe considerarse el fármaco hipoglucemiante de primera línea para los enfermos con diabetes.