COMPLICACIONES ESQUELÉTICAS ASOCIADAS CON UN MAL CONTROL DE LA DIABETES TIPO 2

Rotterdam, Países Bajos La evaluación del riesgo de fracturas en los pacientes con un control inadecuado de la diabetes no se debería realizar solamente con la densidad mineral ósea. Una alta densidad mineral ósea podría reflejar una complicación de dicho control inadecuado.

Diabetes Care 36(6):1619-1628

Autores:
Oei L, Zillikens C, Rivadeneira F

Institución/es participante/s en la investigación:
Erasmus MC

Título original:
High Bone Mineral Density and Fracture Risk in Type 2 Diabetes as Skeletal Complications of Inadequate Glucose Control: The Rotterdam Study

Título en castellano:
Aumento de la Densidad Mineral Ósea y Riesgo de Fracturas en Pacientes con Diabetes Tipo 2 como Complicaciones Esqueléticas del Control Inadecuado de la Glucosa

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
4.16 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Diabetología  Endocrinología y Metabolismo  Epidemiología  Medicina Interna  Osteoporosis y Osteopatías Médicas  Salud Mental

Introducción
La diabetes tipo 2 (DBT2) y la osteoporosis son enfermedades frecuentes. Su prevalencia se encuentra en aumento en la población que envejece. Debido a la morbilidad y la mortalidad con las que se asocian, estas condiciones producen un alto impacto en materia de salud en las sociedades occidentales. Existen datos que apoyan la asociación entre la DBT2 y el aumento en el riesgo de fractura. Esto se demostró aun cuando los individuos con DBT2 presentaron una densidad mineral ósea alta. Se informó en un estudio que los individuos con DBT2 presentaron un aumento del 69% en el riesgo de fractura en comparación con los sujetos no diabéticos. Esto sucedió a pesar de tener una mayor densidad mineral ósea en el cuello femoral y la columna lumbar. Los resultados de un esfuerzo conjunto de tres grandes estudios prospectivos de observación indicaron que el riesgo de fractura es mayor en los pacientes con DBT2 para cualquier puntaje T de densidad mineral ósea dado y la edad, en comparación con los sujetos sin diabetes. Recientemente, se demostró que el FRAX, una herramienta de la OMS que evalúa el riesgo de fractura, subestima el riesgo de fracturas por osteoporosis en los pacientes con diabetes. Éste es el motivo para que se considere la inclusión de la diabetes como un factor de riesgo en las revisiones futuras del FRAX. Esto sugiere que otros factores, además de la densidad mineral ósea, podrían subyacer al mayor riesgo de fractura observado en los pacientes con diabetes. También, hace suponer que la medición de la densidad mineral ósea no refleja la tendencia real de los pacientes con DBT2 para presentar fragilidad ósea. En el último tiempo, se estableció mediante un metanálisis que presentar un mayor valor de hemoglobina glucosilada (HbA_1c) se asoció con un aumento en la densidad mineral ósea en los sujetos con DBT2. El propósito de la presente investigación fue investigar si la relación compleja entre la densidad mineral ósea, la geometría de hueso y las fracturas en los pacientes con DBT2 se encuentra influenciada por el control glucémico. Se utilizaron los datos del estudio Rotterdam, un gran estudio prospectivo poblacional que se realizó en adultos mayores holandeses. Se examinaron los parámetros óseos y el riesgo de fractura entre los sujetos con un control adecuado de la DBT2 en comparación con los pacientes con un control inadecuado de dicha enfermedad y el resto de la población sin diabetes. Materiales y métodos
El estudio Rotterdam estuvo conformado por una cohorte poblacional, seguida en forma prospectiva. Estudió los determinantes de las enfermedades crónicas y la minusvalía en los hombres y las mujeres holandeses. El ensayo se enfocó sobre enfermedades metabólicas, como la osteoporosis y la diabetes, entre otras. Desde 1990 en adelante, se invitó a participar en el estudio a todos los residentes mayores de 55 años del distrito Ommoord en la ciudad de Rotterdam, en Holanda. Entre 1990 y 1993, se realizó una entrevista inicial y los participantes acudieron al centro para un examen clínico. En la primera entrevista, se evaluaron el riesgo y la frecuencia de caídas. La creatininemia se midió mediante métodos de laboratorio estandarizados. Los valores de la insulina y los esteroides sexuales se determinaron por medio de radioinmunoanálisis. Se midieron los niveles de fructosamina mediante colorimetría. La HbA_1c se calculó a partir de los niveles de fructosamina mediante una fórmula matemática. Se excluyó a los participantes que tenían DBT1.
A todos los participantes, excepto a los que recibían fármacos antidiabéticos, se les realizó una prueba de tolerancia oral a la glucosa (PTOG) con 75 g de glucosa. Se definió como tolerancia alterada a la glucosa a la presencia en ayunas o luego de dos horas de la PTOG una glucemia entre 7.8 y 11.1 mmol/l. Se clasificó como diabéticos a los sujetos que utilizaban fármacos antidiabéticos o a los que presentaron en ayunas o luego de dos horas de la PTOG una glucemia mayor de 11.1 mmol/l. Se consideró como control inadecuado de la diabetes a un valor de HbA_1c > 7.5% (58 mmol/mol) al comienzo del estudio. De esta forma, se definieron tres grupos: los participantes que no presentaban diabetes (n = 3 715), los sujetos que tenían un control adecuado de la diabetes (n = 203), y los individuos con un control inadecuado de la diabetes (n = 217). Se midió mediante absorciometría de energía dual de rayos X la densidad mineral ósea en el cuello femoral y la columna lumbar. La densidad mineral ósea y el espesor del hueso se midieron directamente a partir de las distribuciones de la masa mineral. Se obtuvo una estimación de la media del grosor cortical y del diámetro endocortical. Los datos sobre la geometría ósea y el control glucémico estuvieron disponibles para 2 995 participantes de los participantes sin diabetes, en 157 sujetos con un control adecuado de la diabetes y en 187 de los individuos con un control inadecuado de dicha enfermedad. Los participantes se siguieron desde la primera visita hasta enero de 2007 o hasta que sucediera la primera fractura o la muerte. Esto representó una media de seguimiento de 12.2 años. Resultados
En promedio, los individuos con diabetes presentaron una edad mayor y tenían un mayor índice de masa corporal. También, exhibieron mayores valores de creatininemia e insulinemia y utilizaron con mayor frecuencia diuréticos que los sujetos sin diabetes. Los participantes con un control inadecuado de la diabetes tuvieron los niveles más altos de insulinemia y la mayor frecuencia de retinopatía. También, fueron los que utilizaron con mayor frecuencia agentes hipoglucemiantes. No se encontraron diferencias significativas entre los grupos de mujeres en cuanto a la edad de la menopausia, la frecuencia de terapia de reemplazo hormonal y los valores séricos de esteroides sexuales. En general, los sujetos con diabetes presentaron una mayor densidad mineral ósea en la columna y el cuello femoral que los participantes no diabéticos. Los individuos con un control inadecuado tuvieron una mayor densidad mineral ósea tanto en el cuello femoral como en la columna lumbar. Esta diferencia fue significativa en comparación con los participantes sin diabetes y los que presentaban un control adecuado de esta enfermedad. En comparación con los no diabéticos, los individuos con un control inadecuado tuvieron corticales a nivel del cuello femoral un 5.6% más gruesas. Además, los sujetos con un control inadecuado de la diabetes presentaron corticales un 4.6% más gruesas que los del grupo con un control adecuado de la enfermedad. Las diferencias entre los grupos en ambos casos fueron significativas. No se observó una diferencia significativa en el espesor cortical entre los grupos de participantes no diabéticos y los que presentaban un control adecuado de la diabetes (p = 0.48). También, se observaron diferencias en el diámetro del cuello femoral. Los individuos con un control inadecuado de la diabetes tuvieron cuellos femorales más angostos que los sujetos sin diabetes (p = 0.0004). El diámetro del cuello femoral en los individuos con control adecuado de la diabetes no tuvo diferencia significativa con el observado en los sujetos no diabéticos. No se encontró diferencia significativa en la fortaleza de curvatura entre los grupos. Los cuellos femorales más angostos y con cortezas más gruesas sugieren una mayor estabilidad del hueso cortical (tasas de colapso menores). Los participantes con un control inadecuado de la diabetes tuvieron tasas significativamente menores de colapso que las observadas en los sujetos con un control adecuado de la enfermedad y los pacientes sin diabetes. Asimismo, se evaluaron las diferencias entre los parámetros óseos y el control glucémico según los tercilos de la edad. En el tercilo más añoso, los individuos con un control inadecuado de la diabetes tuvieron cortezas un 8.1% más gruesas que los sujetos no diabéticos y un 9.3% más gruesas que los individuos con un control adecuado de la enfermedad. Con respecto al diámetro del cuello femoral, los participantes en el tercilo más añoso que presentaron un control inadecuado de la diabetes tuvieron cuellos significativamente más angostos que los sujetos no diabéticos (p = 0.003). Durante el seguimiento, 1 068 sujetos experimentaron al menos una fractura. Entre éstos, 253 individuos presentaron una fractura de cadera y 257 participantes una fractura de muñeca. Los individuos con un control inadecuado de la diabetes tuvieron un aumento del riesgo de fractura en comparación con los que tenían un control adecuado de la enfermedad (hazard ratio [HR] 1.62, intervalo de confianza del 95% [IC 95%] 1.09 a 2.40). Esta diferencia también se vio en forma significativa al compararlos con los sujetos sin diabetes (HR 1.47, IC 95%, 1.12 a 1.92). Los participantes con un control adecuado de la diabetes tuvieron un HR de 0.91 (0.67 a 1.23) en comparación con los participantes no diabéticos.
Se realizaron curvas de Kaplan-Meier de supervivencia libre de fractura. El análisis de los subtipos de fracturas mostró una tendencia similar por la fractura de muñeca como la observada para todos los tipos de fracturas. El patrón de fractura de cadera fue inconsistente.
Aun cuando la media de la densidad mineral ósea fue mayor en los individuos con diabetes, y ésta fue la más alta en el grupo con un control inadecuado de dicha enfermedad, presentar una menor densidad mineral ósea en el cuello femoral se asoció con un aumento en el riesgo de fractura en los tres grupos. Estos análisis y los que tuvieron la corrección de la densidad mineral ósea sugirieron que el grupo con un control inadecuado de la diabetes tendió a fracturarse con una mayor densidad mineral ósea que los del grupo con un control adecuado de la enfermedad. El riesgo de fractura fue significativamente mayor en las mujeres (p = 0.02). El efecto del control inadecuado de la glucosa en el riesgo de fractura, la densidad mineral ósea o la geometría ósea no se modificaron por ninguna de las variables confundidoras estudiadas. Los individuos con una tolerancia alterada a la glucosa tuvieron una disminución en el riesgo de cualquier fractura (HR 0.80, IC 95%, 0.66 a 0.97) en comparación con los individuos sin tolerancia alterada a la glucosa. Este hallazgo requiere evaluación adicional en estudios futuros. Discusión
Los individuos con un control inadecuado de la diabetes tuvieron una mayor densidad mineral en la columna lumbar y el cuello femoral. También, presentaron en el cuello femoral corticales más gruesas y un diámetro menor del hueso. Esta configuración geométrica de la cadera resulta en menores estimadores de la inestabilidad del cuello y sin encontrarse diferencias en la fortaleza de curvatura. Los individuos con un control inadecuado de la diabetes tuvieron una geometría más fuerte, la cual se asocia con un menor riesgo de fractura. Sin embargo, los sujetos con un control inadecuado de dicha enfermedad tuvieron un aumento del riesgo de fractura en comparación con los que tenían un control adecuado y los individuos sin diabetes. Esta asociación no pareció estar influenciada por confundidores potenciales. Tampoco pareció provenir de las complicaciones de la diabetes (factores de riesgo extraesqueléticos), tales como el riesgo de caída al comienzo del estudio, el deterioro de la función renal o el uso de corticoesteroides o diuréticos. La discrepancia entre la densidad mineral ósea y los hallazgos geométricos con la incidencia de fractura observada podría atribuirse a un material más débil que se quiebra con un menor estrés. Además, podría deberse a propiedades biomecánicas propias del esqueleto que no pueden detectarse por la evaluación con absorciometría de rayos X de energía dual.
El estudio tuvo varias fortalezas. En primer lugar, fue un estudio grande, prospectivo y poblacional que incluyó a 4 135 participantes con un largo período de seguimiento. En segundo lugar, se contó con varias covariables para el análisis. En tercer lugar, la clasificación de DBT2 se determinó en forma robusta, al tomar en cuenta la PTOG y el uso de fármacos antidiabéticos.
A su vez, en la presente investigación, se observaron algunas limitaciones. Se desconoce la edad de comienzo de la diabetes como también se ignora la duración del control más allá de los tres a cuatro meses alrededor de la medición de la fructosamina. De forma similar, el hecho de obtener los valores de HbA_1c podría resultar en una clasificación diferente del control glucémico. Se demostró que la fructosamina está tan o más asociada con las complicaciones microvasculares como la HbA_1c, y además se cuenta con una excelente confiabilidad del ensayo. El riesgo de caídas es un potencial factor confundidor dado que los pacientes con diabetes tienen un aumento de este riesgo. Se demostró que el riesgo de caídas al comienzo del estudio no explicó la asociación con el aumento en el riesgo de fractura. Sin embargo, no se puede excluir que durante el seguimiento el riesgo de caídas y, en consecuencia el de fractura, pudiera haber aumentado como resultado de las complicaciones de la diabetes (retinopatía o neuropatía). Los individuos que presentan un valor bajo de HbA_1c que reciben tratamiento con insulina presentan una frecuencia mayor de caídas como consecuencia de la hipoglucemia. Los autores propusieron la hipótesis de que, aun con un riesgo similar de caídas, los individuos con un control inadecuado de la diabetes podrían tener, cuando presentan una caída, una mayor tendencia a fracturarse dadas sus propiedades esqueléticas desfavorables. Los datos sobre la geometría ósea de la cadera mostraron cómo los individuos con un control de la diabetes inadecuado tuvieron cortezas más gruesas que los sujetos con un control adecuado de dicha enfermedad y que los participantes no diabéticos. Además, en los individuos con un control de la diabetes inadecuado, también se deduce una tendencia a experimentar una menor expansión ósea fisiológica (aposición del periostio), a partir de los menores diámetros óseos que se observaron. Un estudio reciente informó una mayor porosidad cortical en los pacientes con DBT2. Se demostró que ésta era el doble de la presente en los controles. Otro estudio informó que la falta de adelgazamiento de la cortical con la consiguiente falta de expansión ósea compensatoria sugirió una alteración en el remodelado óseo. Dado que tales diferencias geométricas se acentúan a edades mayores, los autores postularon que una acumulación de las microlesiones o de la porosidad cortical en el tiempo podría ser la consecuencia de una alteración en la reparación o una disminución en el remodelado del hueso. En conjunto, estos hallazgos sugieren una redistribución ineficiente del hueso en los pacientes con un control inadecuado de la diabetes. Se requieren estudios adicionales que correlacionen el control glucémico en los pacientes con DBT2 con las propiedades óseas mediante tomografía computarizada cuantitativa periférica de alta resolución. Se deben esclarecer los mecanismos subyacentes de estos parámetros óseos en los pacientes con un control inadecuado de la diabetes. Los autores plantearon como posibles las siguientes causas: la acumulación de los productos de glucación avanzada, la alteración en la reparación ósea, la alteración en la composición corporal (sarcopenia) y el aumento de la producción de los entrecruzamientos no enzimáticos con las fibras de colágeno. Estos factores influenciarían negativamente las propiedades de la matriz ósea. La disminución del diámetro del cuello femoral observado en los sujetos con un control inadecuado de la diabetes podría reflejar alteraciones en la diferenciación o la función de las células del linaje osteoblástico. Se podría considerar que una alteración del eje insulina-factor de crecimiento 1 similar a la insulina (IGF1), con una menor biodisponibilidad del IGF1, también podría contribuir a las alteraciones geométricas observadas.
Los autores refieren que los hallazgos del presente estudio indican que los efectos perjudiciales de los niveles crónicamente altos de glucosa sobre el hueso deberían agregarse a las complicaciones de la diabetes, como son la enfermedad microvascular y macrovascular. Además, una densidad mineral ósea alta en los pacientes con un control inadecuado de la diabetes podría reflejar una complicación esquelética de dicha enfermedad. Si es así, la evaluación de la densidad mineral ósea y los factores de riesgo clínicos utilizados con más frecuencia podrían ser inadecuados para predecir el riesgo de fractura en los pacientes con un control inadecuado de la diabetes. Debido a la alta densidad mineral ósea que presentan, estos sujetos tendrían pocas probabilidades de ser diagnosticados con osteoporosis y un mayor riesgo de fractura. Además, los datos demostraron que los pacientes con diabetes y un control adecuado de su enfermedad presentaron un riesgo de fractura similar al de los sujetos sin diabetes. Esto indica que la primera línea de acción para la prevención de las fracturas en los pacientes diabéticos es alcanzar un adecuado control glucémico. Sin embargo, un ensayo aleatorizado publicado recientemente no encontró diferencias en el riesgo de fractura o de caídas entre el grupo control intensivo de la glucemia y el grupo control convencional. La media de seguimiento hasta la actualidad en dicho estudio fue de 3.8 años, por lo que todavía no es posible evaluar los efectos a largo plazo. Se requieren ensayos aleatorizados y controlados para revelar si el uso de ciertos fármacos antidiabéticos que se asociaron con un aumento en el riesgo de fractura (por ejemplo, las tiazolidindionas) se deben a situaciones de confusión por la indicación (control inadecuado de la glucemia). También, se debe evaluar si intervenciones específicas para activar el remodelado (como la plataforma vibratoria) podrían beneficiar la salud ósea en los individuos con diabetes. Conclusiones
El aumento del riesgo de fractura en los pacientes con DBT2 está motivado por un mal control glucémico. Éste sucede en presencia de una mayor densidad mineral ósea y unas corticales femorales más gruesas en huesos de menor diámetro. Los autores postularon que la fragilidad de los huesos en apariencia fuertes que presentaron los pacientes con un control inadecuado de la diabetes podría ser la consecuencia de la acumulación de microlesiones (porosidad cortical) que reflejan la alteración prolongada de la reparación ósea. Esto debe ser investigado en el futuro. Los autores recomiendan que la evaluación del riesgo de fractura en los pacientes con un control inadecuado de la diabetes no se realice solamente con la densidad mineral ósea. Esto se debe a que una alta densidad mineral ósea podría reflejar una complicación de dicho control inadecuado. Finalmente, el mantenimiento de parámetros más exigentes en el control glucémico puede surgir como la acción de primera línea para prevenir las fracturas y sus consecuencias deletéreas sobre la calidad de vida en los pacientes con diabetes.