LA TERAPIA CON VALSARTÁN OPTIMIZA LA FUNCIÓN DEL TEJIDO ADIPOSO EN PACIENTES CON ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LA GLUCOSA

Maastricht, Países Bajos La terapia con valsartán se relaciona con reducción acentuada del tamaño de los adipocitos del tejido graso subcutáneo abdominal y de la expresión de marcadores de infiltración de los macrófagos. Este fármaco podría evitar la disfunción del tejido adiposo en sujetos con intolerancia a la glucosa, con mejoría de la sensibilidad a la insulina y menor incidencia de diabetes tipo 2.

Plos One 7(6):

Autores:
Goossens GH, Moors CC, Blaak EE

Institución/es participante/s en la investigación:
Maastricht University Medical Center

Título original:
Valsartan Improves Adipose Tissue Function in Humans With Impaired Glucose Metabolism: A Randomized Placebo-Controlled Double-Blind Trial

Título en castellano:
El Valsartán Mejora la Función del Tejido Adiposo en los Seres Humanos con Alteraciones del Metabolismo de la Glucosa: un Estudio Aleatorizado, a Doble Ciego, Controlado con Placebo

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
2.66 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Bioquímica  Endocrinología y Metabolismo  Diabetología  Farmacología

Introducción
La mayor activación del sistema renina-angiotensina (SRA) forma parte de la patogenia de la diabetes tipo 2. Tanto en metanálisis de estudios comparativos como en ensayos prospectivos, se ha informado que la terapia con antagonistas del SRA se vincula con efectos preventivos sobre la aparición de casos de diabetes tipo 2 en los seres humanos, que podrían explicarse por el incremento de la secreción de insulina y de la sensibilidad a esta hormona.
Se ha demostrado que la disfunción del tejido adiposo (infiltración por macrófagos, inflamación, alteraciones del flujo sanguíneo local) facilita la resistencia a la insulina. Dado que los componentes del SRA se han identificado en este tejido, se postula que la administración sus antagonistas podría mejorar la disfunción y optimizar la sensibilidad a la insulina. En modelos con animales, los antagonistas del SRA reducen el tamaño de los adipocitos y la expresión de genes inflamatorios en el tejido adiposo, con mejoría asociada de la homeostasis de la glucosa.
En el presente estudio, se propuso evaluar si el uso de estos fármacos por períodos prolongados optimiza la función del tejido adiposo en seres humanos con alteraciones del metabolismo de la glucosa.
Métodos
Se llevó a cabo un subestudio del ensayo PRESERVE, un protocolo aleatorizado, controlado con placebo, a doble ciego y con grupos paralelos. En el estudio original los participantes se dividieron de forma aleatoria para recibir ya sea valsartán o bien placebo. En este subanálisis, se evaluaron los datos de 38 sujetos con glucemia alterada en ayunas (glucemia en ayunas entre 6.1 y 7.0 mmol/l, o bien entre 5.6 y 7.0 mmol/l en caso de antecedentes familiares con diabetes), intolerancia a la glucosa (glucemia a las dos horas de una prueba de tolerancia oral a la glucosa [PTOG] entre 7.8 y 11.1 mmol/l) o ambas, se dividieron para recibir ya sea valsartán (n = 19) o bien placebo (n = 19). La dosis inicial del principio activo fue de 160 mg en una toma diaria durante dos semanas, con incremento a 320 mg durante otras 24 semanas. En forma previa y posterior al tratamiento, se llevaron a cabo una PTOG, un pinzamiento euglucémico hiperinsulinémico, una biopsia de tejido graso abdominal subcutáneo y una determinación del flujo del tejido adiposo en ayunas y en la etapa posprandial por medio de la determinación del decaimiento de ¹³³Xe de administración local.
Se excluyeron del análisis los pacientes con diabetes, enfermedad cardiovascular, cáncer, neumopatías, enfermedades hepáticas, adicción al alcohol o a las drogas o bajo dieta hipocalórica. Se indicó amlodipina con eventual asociación de carvedilol o hidroclorotiazida a los individuos inicialmente hipertensos (seis pacientes tratados con valsartán y ocho sujetos que recibían placebo).
En las muestras de tejido graso se cuantificó el tamaño de los adipocitos mediante observación microscópica y se completó el análisis cuantitativo del ácido ribonucleico mediante reacción en cadena de la polimerasa. Estas pruebas no pudieron completarse por inconvenientes técnicos en siete y ocho casos, en ese orden. Mediante inmunoensayo, se cuantificó la expresión de lipasa hormonosensible (HSL), proteína CGI-58 y lipasa adipocitaria de triglicéridos (ATGL).
Los datos obtenidos se procesaron por medio de pruebas estadísticas específicas. Dado que el sexo y la condición glucometabólica no modificaron los resultados, no fue necesario el ajuste estadístico por estas variables.
Resultados
En forma previa al comienzo del tratamiento, ambos grupos eran comparables en términos de edad, índice de masa corporal, proporción de masa grasa, circunferencia de cadera y cintura, presión arterial, lípidos plasmáticos, glucemia, insulinemia y sensibilidad a la insulina. La administración de valsartán se asoció con la reducción significativa de la presión sistólica y diastólica, en comparación con el placebo.
Se señala que el tamaño de los adipocitos era comparable en la evaluación inicial en ambos grupos. Sin embargo, la administración de valsartán se asoció con una reducción acentuada y significativa del tamaño de estas células, con una mayor proporción de adipocitos pequeños en todos los pacientes tratados. En coincidencia, se verificó que, en comparación con el placebo, la terapia con valsartán redujo la expresión de las proteínas reguladoras de la adipogénesis y la lipogénesis, como la proteína aP2 y el receptor activado por el factor proliferante de peroxisomas.
Mientras que el flujo sanguíneo basal del tejido adiposo y su refuerzo posterior a la ingesta de alimentos de alto contenido graso eran semejantes en ambos grupos, la administración de valsartán se correlacionó con un incremento del flujo en las etapas previa y posterior al consumo de alimentos. Asimismo, la expresión del gen del factor de crecimiento del endotelio vascular, definido como el principal regulador de la angiogénesis, se redujo en los individuos que recibieron valsartán.
Se reconoció una asociación directa entre el tamaño de los adipocitos y la expresión de genes de factores de quimioatracción, la infiltración por macrófagos y la síntesis de marcadores de la inflamación. El valsartán se vinculó con menor expresión de los marcadores CD68, CD163 y CD206, así como con modificaciones en otros productos. En cambio, la exposición al valsartán no se asoció con variaciones en los niveles plasmáticos de la proteína quimioatractora de monocitos tipo 1 (MCP-1), el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa), la adiponectina y la leptina, así como de la expresión de ATGL, CGI-58 y HSL.
Los cambios en la sensibilidad a la insulina tras la terapia con valsartán fueron similares en este subgrupo de enfermos, en comparación con la totalidad de los participantes del estudio original; este incremento de la sensibilidad no alcanzó niveles de significación estadística. Se advierte que el presente análisis no cuenta con la potencia estadística necesaria para detectar cambios en la sensibilidad a la insulina mediados por el valsartán; de todos modos, las alteraciones del tamaño de los adipocitos se correlacionaron de manera significativa con las variaciones en la sensibilidad a la insulina.
Discusión
En estudios clínicos recientes se ha informado que el bloqueo del SRA reduce la incidencia de diabetes tipo 2. Se ha atribuido ese efecto a la mejoría de la sensibilidad a la insulina y de la función de las células beta. En el presente ensayo, la terapia con valsartán durante 26 semanas se correlacionó con reducción acentuada del tamaño de los adipocitos del tejido graso subcutáneo abdominal y de la expresión de marcadores de infiltración de ese tejido por los macrófagos. En asociación, se describió un incremento del flujo sanguíneo del tejido adiposo en este grupo de pacientes con intolerancia a la glucosa. La reducción significativa de la expresión de genes relacionados con la angiogénesis y la capilarización mediada por el valsartán podría constituir una respuesta angiogénica disminuida como consecuencia de este aumento del flujo.
Se hace énfasis en que la administración de valsartán durante 26 semanas se vinculó con importante reducción del tamaño de los adipocitos e incremento de la proporción de adipocitos pequeños. La hipertrofia de los adipocitos del tejido graso subcutáneo abdominal es un marcador independiente de la resistencia a la insulina, en el contexto de la reducción de la capacidad de estas células para almacenar lípidos y de las alteraciones de la expresión de adipoquinas hacia un fenotipo proinflamatorio. La disminución del tamaño de los adipocitos mediada por el valsartán se asoció además con menor expresión de marcadores de infiltración por macrófagos en el tejido adiposo, así como con alteraciones en la sensibilidad a la insulina. La reducción de la expresión de estos marcadores no se relacionó con cambios en los niveles circulantes de MCP-1, TNF-alfa, leptina o adiponectina, aunque no pueden descartarse cambios en la expresión o secreción de otras adipoquinas relacionadas con la resistencia a la insulina.
Sobre la base de datos de estudios experimentales, se ha sugerido que la estimulación de la diferenciación de los adipocitos podría resultar la causa de la reducción del tamaño de estas células mediada por el valsartán. Otras variables relacionadas con el proceso de regulación del tamaño de los adipocitos incluyen el almacenamiento y la liberación de ácidos grados. El valsartán se asoció con reducción de la expresión de la proteína aP2, entre otras moléculas de regulación de la adipogénesis y la lipogénesis. Se postula que estos mecanismos podrían formar parte de la reducción del tamaño de los adipocitos mediado por este fármaco, si bien no puede excluirse por completo un cambio en la actividad de la lipasa en la primera etapa de la terapia.
Conclusiones
La terapia con valsartán durante 26 semanas se relaciona con una reducción acentuada del tamaño de los adipocitos del tejido graso subcutáneo abdominal y de la expresión de marcadores de infiltración de los macrófagos. Estas modificaciones se describen en el contexto de un incremento del flujo sanguíneo al tejido adiposo en sujetos con intolerancia a la glucosa. De este modo, el valsartán podría evitar la disfunción del tejido adiposo en estos sujetos, con mejoría de la sensibilidad a la insulina y menor incidencia de diabetes tipo 2 en el marco del tratamiento prolongado. En consecuencia, las intervenciones sobre el SRA podrían reducir el riesgo cardiovascular y de progresión a la diabetes por medio de la optimización de la funcionalidad del tejido adiposo.