DESCRIBEN LA EVOLUCIÓN DEL HIPOTIROIDISMO SUBCLÍNICO DETECTADO EN EL CONTEXTO DEL RASTREO NEONATAL

Hangzhou, China Los neonatos con concentraciones elevadas de la TSH deben ser evaluados para realizar precozmente el diagnóstico de hipotiroidismo subclínico e iniciar el tratamiento rápidamente. La administración de 3 a 5 µg/kg/día de levotiroxina corrige el trastorno en la mayoría de los casos.

World Journal of Pediatrics 7(4):350-354

Autores:
Chen XX, Qin YF, Zhao ZY

Institución/es participante/s en la investigación:
Zhejiang University School of Medicine

Título original:
Diagnosis and Treatment of Subclinical Hypothyroidism Detected By Neonatal Screening

Título en castellano:
Diagnóstico y Tratamiento del Hipotiroidismo Subclínico Detectado en el Rastreo Neonatal

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
2.89 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Endocrinología y Metabolismo  Pediatría  Bioquímica  Diagnóstico por Imágenes  Diagnóstico por Laboratorio  Epidemiología  Farmacología  Neurología  Salud Pública

Introducción
El hipotiroidismo congénito (HC), una de las causas más importantes de retraso mental, puede ser irreversible si no se trata oportunamente. El rastreo neonatal permite el diagnóstico precoz y el tratamiento de la enfermedad. El aumento de los niveles de la hormona estimulante de tiroides (TSH) en presencia de hormonas tiroideas en niveles normales y en ausencia de manifestaciones clínicas define el hipotiroidismo subclínico (HSC), una alteración poco frecuente y para la cual se dispone de muy poca información en la población pediátrica. Sin embargo, en los últimos años se reconoció que el HSC es más común que lo que se creía.
Entre 1999 y 2006, los autores rastrearon el HC en 1 797 115 recién nacidos de Zhejiang, China, e identificaron 204 neonatos con HSC. En el presente estudio comunican los criterios diagnósticos empleados, el tratamiento y la evolución de estos pacientes.
Pacientes y métodos
El Provincial Management Center for Neonatal Screening de Zhejiang en el Children’s Hospital de la Zhejiang University School of Medicine consiste en una red de rastreo neonatal con 83 centros locales en 10 municipios y 73 localidades. Las 1 156 instituciones que integran la red pueden efectuar rastreo neonatal.
El rastreo se efectuó con fluoroinmunoanálisis por lantánidos (dissociation enhanced lauthanide fluoroimmunoassay) sólo para la determinación de los niveles de la TSH (umbral de 9 mU/l). Los estudios se repitieron en las muestras en gotas de sangre con valores por encima de este umbral. En los neonatos con valores de TSH > 9 mU/l se efectuó la determinación de la triyodotironina (T₃), la tiroxina (T₄) y la TSH mediante quimioluminiscencia enzimática para confirmar el diagnóstico. Los valores de referencia fueron de 1.2 a 3.4 nmol/l para la T₃, de 54 a 174 nmol/l para la T₄ y de 0.34 a 5.5 mU/l para la TSH.
El HSC se definió en presencia de un valor de TSH > 20 mU/l en combinación con niveles normales o descendidos de T₃ y T₄ y en los recién nacidos con una concentración de TSH entre 5.6 mU/l y 20 mU/l en el estudio confirmatorio con aumentos posteriores de la hormona a 20 mU/l o más y con reducción de la T₄.
En presencia de HSC confirmado, los pacientes fueron sometidos a centellografía (en los primeros años del estudio) o a ultrasonido y se inició el tratamiento con levotiroxina (L-T₄) por vía oral en dosis de 3 a 5 µg/kg/día. Dos a 4 semanas más tarde se repitió la valoración de la TSH y de la T₄; según los resultados hormonales, la dosis de L-T₄ se ajustó progresivamente hasta lograr los valores normales de TSH. Los pacientes con concentración hormonal estable fueron evaluados cada 3 meses durante el primer año y, luego, cada 3 a 6 meses. Los estudios por imágenes, la edad ósea –valorada con radiología en la muñeca y en la mano izquierda– y el examen físico se realizaron en forma regular.
El tratamiento de reemplazo con L-T₄ se interrumpió en los pacientes con niveles estables de TSH, T₃ y T₄ después de 2 años. A los 30 días y a los 2, 6 y 12 meses de la interrupción de la terapia se valoró nuevamente la función tiroidea.
El hipotiroidismo permanente se diagnosticó en presencia de una reducción importante de la T₄ y con niveles de TSH por encima del espectro de la normalidad en combinación con hallazgos de alteraciones en la glándula (agenesia, distopía y displasia) en los estudios por imágenes. En cambio, el hipotiroidismo fue transitorio cuando los trastornos hormonales se normalizaron y permitieron la interrupción sostenida de la terapia de reemplazo. Además, estos pacientes presentaron maduración ósea normal y no tuvieron alteraciones en la tiroides en los estudios por imágenes.
Las diferencias entre los grupos se analizaron con pruebas de la t.
Resultados
Durante los 7 años del estudio se realizó rastreo neonatal en 1 797 115 neonatos; en
11 157 inicialmente se sospechó HC y en el 93.9% de ellos se efectuaron los estudios confirmatorios. En 204 recién nacidos se estableció el diagnóstico de HSC (incidencia de 1 en 8 809 recién nacidos). En este grupo, los niveles iniciales de TSH fueron de 25.93 ± 23.42 mU/l. La edad de los pacientes al momento del estudio de confirmación fue de 36.55 días; en ese momento, la concentración de la TSH fue de 31.91 ± 27.23 mU/l, en tanto que en el momento del diagnóstico definitivo, los niveles de la TSH fueron de 36.64 ± 15.29 mU/l.
Ciento cuarenta y tres pacientes presentaron niveles de TSH por encima de 20 mU/l; la concentración se normalizó luego de la terapia con L-T₄. En 61 niños, la TSH fue inferior a 20 mU/l durante el seguimiento. En 23 de ellos, los niveles de la TSH fueron inferiores a 20 mU/l en el momento del diagnóstico. En 5 de estos pacientes se comprobó una reducción de la T₄ durante el seguimiento y en otros 3 sujetos se confirmaron trastornos del desarrollo de la tiroides mediante el ultrasonido. En los 38 neonatos restantes, la TSH estuvo por encima de 20 mU/l durante el seguimiento. En los pacientes con HSC, los niveles de la TSH tendieron a aumentar entre el rastreo inicial y el diagnóstico definitivo.
Para 60 de los 204 pacientes con HSC se dispuso de información hormonal y clínica completa a los 2 años (puntaje Gesell; Tabla 1). El peso y la talla estuvieron en el espectro de la normalidad. La edad ósea reveló desarrollo normal en 44 de 54 niños (81.5%), retraso leve en 7 pacientes (12.9%) y retraso grave en 3 sujetos (5.6%). El puntaje Gesell se determinó en promedio a los 25.42 meses. El coeficiente de desarrollo (DQ [developmental quotient]) fue de 101.10 ± 14.61.
Se dispuso de información de los estudios por imágenes (ultrasonido, centellografía o ambos) durante al menos 2 años en 77 niños con HSC. En 53 de ellos, los hallazgos fueron normales; en los 22 niños restantes se comprobaron diferentes alteraciones de la tiroides, entre ellas, hipoplasia de los lóbulos derecho e izquierdo (un paciente presentó lesiones quísticas), hipoplasia de un lóbulo y agrandamiento del lóbulo restante o agrandamiento de ambos lóbulos.
Si bien los niveles de la TSH fueron diferentes al momento del primer rastreo (< 20 mU/l o > 20 mU/l), la concentración final de la hormona fue semejante en todos los pacientes en el momento del diagnóstico definitivo; tampoco se observaron diferencias significativas en el DQ después de comenzado el tratamiento de reemplazo hormonal.
En los niños con niveles diferentes de TSH en la segunda evaluación (< 20 mU/l respecto de aquellos con concentraciones > 20 mU/l), las diferencias se mantuvieron significativas cuando se efectuó el diagnóstico definitivo (p = 0.002). No obstante, el DQ fue similar en los dos grupos después de comenzado el tratamiento hormonal (p = 0.647).
Los 60 niños fueron evaluados nuevamente cuando tenían 36.33 días de vida. En 37 de ellos se estableció el diagnóstico de HSC con niveles de TSH > 20 mU/l; el tratamiento se inició en el transcurso de los 2 primeros meses de vida. En los 23 neonatos restantes con niveles de TSH < 20 mU/l, el diagnóstico se estableció en el transcurso del seguimiento de 2 a 10 meses, de manera tal que el tratamiento hormonal comenzó luego de los 2 meses, a los 5.59 meses en promedio. El DQ no difirió entre los grupos después de 2 años de tratamiento (p = 0.907).
Discusión
El HSC es asintomático y el diagnóstico se realiza sobre la base de los niveles de la TSH. Este trastorno precede el hipotiroidismo franco. En los niños con HC, la disfunción de la tiroides se produce en tres etapas: en la primera de ellas sólo se observa el aumento leve de la TSH en presencia de niveles normales de T₃ y T₄; la segunda fase se caracteriza por el aumento moderado de la TSH, T₃ normal y T₄ disminuida. Por último, los pacientes tienen hipotiroidismo franco, con TSH alta y niveles bajos de T₃ y T₄. Los estudios longitudinales mostraron que entre el 20% y el 50% de los niños con HSC presentan hipotiroidismo franco entre los 4 y los 8 años. Los pacientes con HSC (TSH > 20 mU/l y niveles normales o bajos de T₃ y T₄) deben comenzar el tratamiento; además, el seguimiento regular permite conocer la evolución de la enfermedad (HC transitorio, HC permanente o hipertirotropinemia). Según las recomendaciones de la American Academy of Paediatrics, los niños con TSH alta, niveles normales de T₄ y TSH > 10 mU/l en la nueva evaluación, entre las 2 y las 4 semanas, deben ser tratados con L-T₄. Según los criterios aplicados por los autores de la presente investigación, los pacientes con HSC deben ser tratados inmediatamente, una vez que se confirma el diagnóstico. De hecho, si bien la mayoría de los neonatos con niveles altos de la TSH en el primer rastreo tiene desarrollo glandular normal, los pacientes con compensación funcional del HSC tienen mayor riesgo de presentar síntomas, de manera tal que deben ser controlados por períodos prolongados.
La mayoría de los datos sobre el tratamiento del HSC deriva de poblaciones adultas; en el presente estudio, éste consistió en L-T₄ en dosis de 3 a 5 µg/kg/día, con el objetivo de mantener una concentración de TSH de 0.34 mU/l a 5.5 mU/l. Sin embargo, los controles periódicos son imprescindibles para ajustar correctamente la dosis.
El análisis del puntaje Gesell en los 60 neonatos de la presente investigación mostró que la concentración de la TSH en el momento del primer rastreo, en la segunda prueba y en el momento del diagnóstico definitivo no predice la respuesta terapéutica. Los pacientes presentaron puntajes altos en los cuatro dominios del DQ, fenómeno que sugiere que la monitorización regular, el diagnóstico precoz y el tratamiento rápido garantizan el desarrollo mental normal. Sin embargo, se requieren estudios a más largo plazo para conocer las consecuencias del HC y para determinar si la estrategia propuesta por los expertos en el presente estudio es adecuada. En conclusión, los niños con HSC deben ser controlados muy de cerca. El tratamiento con L-T₄ en dosis de 3 a 5 µg/kg/día parece adecuado.

Tabla 1. Tendencia de la TSH en el tiempo y evolución terapéutica valorada con el puntaje Gesell en 60 neonatos con hipotiroidismo subclínico
Variables Hipotiroidismo subclínico
Casos (n)
Varones
Niñas
Niveles de la TSH en el primer rastreo en gota de sangre (mU/l)
Edad al momento del segundo estudio (días)
Niveles de la TSH en el segundo estudio en gota de sangre (mU/l)
Niveles séricos de la TSH al momento del diagnóstico definitivo (mU/l)
Niveles séricos de la T₄ al momento del diagnóstico definitivo (nmol/l)
Puntaje Gesell
Edad (meses)
Comportamiento de adaptación
Crecimiento motor y neurológico
Desarrollo del lenguaje
Comportamiento personal y social
Coeficiente de desarrollo
TSH: hormona estimulante de tiroides; T₄: tiroxina